Димиа, таблетки п/о 3мг 0,02мг упаковка №28

Комбинированный пероральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол и дроспиренон.

Индекс Перля, выражающий неэффективность метода: 0.41 (верхний предел двухстороннего 95% доверительного интервала: 0.85). Общий индекс Перля (неэффективность метода плюс неудача пациентки): 0.80 (верхний предел двухстороннего 95% доверительного интервала: 1.30).

Механизм действия

Данные о контрацептивной эффективности препарата Димиа^® основаны на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменения эндометрия.

Согласно результатам исследования подавления овуляции в течение 3 циклов, в процессе которого сравнивали 24-дневный и 21-дневный режимы приема дроспиренона 3 мг/этинилэстрадиола 0.02 мг, при 24-дневном режиме наблюдалось более выраженное подавление роста фолликулов. После умышленно допущенных ошибок в дозировании на этапе третьего цикла лечения у большей части женщин, получавших препарат 21 день, по сравнению с группой, получавшей препарат 24 дня, наблюдалась активность яичников, включая овуляцию. У 91.8% женщин, получавших препарат в 24-дневном режиме, активность яичников возвращалась к начальному уровню, предшествующему началу терапии, в течение цикла после окончания терапии.

Прогестаген дроспиренон, содержащийся в препарате Димиа^®, в терапевтической дозе также обладает антиандрогенной и слабой антиминералокортикоидной активностью; лишен какой-либо эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Эти свойства наделяют дроспиренон фармакологическим профилем, крайне схожим с профилем натурального гормона прогестерона.

В клинических исследованиях получены данные, указывающие на то, что слабые антиминералокортикоидные свойства дроспиренона/этинилэстрадиола приводят к достижению слабого антиминералокортикоидного эффекта.

С целью оценки эффективности и безопасности применения комбинации дроспиренона и этинилэстрадиола у женщин с обыкновенными угрями средней степени тяжести было проведено два многоцентровых двойных слепых рандомизированных, плацебо-контролируемых исследования.

По прошествии 6 месяцев результаты показали, что по сравнению с плацебо, комбинация дроспиренона и этинилэстрадиола дала статистически значимое уменьшение числа очагов воспаления на 15.6% (49.3% по сравнению с 33.7%), числа невоспалительных очагов на 18.5% (40.6% по сравнению с 22.1%) и общего числа очагов на 16.5% (44.6% по сравнению с 28.1%). Помимо этого, у значительно большей доли участниц (18.6% по сравнению с 6.8%, разница 11.8%) наблюдались результаты "чисто" и "почти чисто" в соответствии со Шкалой общей статической оценки по мнению исследователя.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приема внутрь этинилэстрадиол всасывается быстро и полностью. C_max в сыворотке крови составляет около 33 пг/мл и достигается в течение 1-2 ч после однократного приема внутрь. Абсолютная биодоступность в результате пресистемной конъюгации и пресистемного метаболизма составляет приблизительно 60%. Одновременный прием пищи уменьшал биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% обследованных пациенток; у других изменений не было.

Распределение

Концентрации этинилэстрадиола в сыворотке крови снижаются двухфазно, в фазе конечного распределения T_1/2 составляет примерно 24 ч. Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с сывороточным альбумином (примерно 98.5%) и индуцирует увеличение концентраций в сыворотке крови глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) и глобулина, связывающего кортикоиды (ГСК). Кажущийся V_d - около 5 л/кг.

C_ss достигается во второй половине цикла лечения, при этом сывороточная концентрация этинилэстрадиола увеличивается в 2-2.3 раза.

Метаболизм

Этинилэстрадиол является субстратом пресистемной конъюгации в слизистой оболочке тонкого кишечника и в печени. Этинилэстрадиол первично метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, при этом образуется широкий ряд гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют как в свободной форме, так и в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой и сульфатами. Почечный клиренс метаболитов этинилэстрадиола составляет примерно 5 мл/мин/кг.

Выведение

Неизмененный этинилэстрадиол практически не выводится из организма. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. T_1/2 метаболитов составляет около 24 ч.

Дроспиренон

Всасывание

После приема внутрь дроспиренон всасывается быстро и почти полностью. C_max действующего вещества в сыворотке крови составляет 38 нг/мл и достигается через 1-2 ч после однократного приема. Биодоступность составляет 76-85%. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

Дроспиренон связывается с альбумином сыворотки крови и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) или с глобулином, связывающим кортикоиды (ГСК). Всего 3-5% общей сывороточной концентрации дроспиренона существует в виде свободных стероидов. Индуцированное этинилэстрадиолом увеличение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона с сывороточными белками. Средний кажущийся V_d дроспиренона составляет 3.7±1.2 л/кг.

Во время одного цикла лечения C_ss^max дроспиренона в плазме крови составляет около 70 нг/мл, достигается после 8 дней лечения. Концентрации дроспиренона в сыворотке крови увеличиваются приблизительно в 3 раза вследствие соотношения конечного T_1/2 и интервала дозирования.

Метаболизм

После приема внутрь дроспиренон подвергается интенсивному метаболизму. Основные метаболиты в плазме крови - кислотная форма дроспиренона, образовавшиеся при раскрытии лактонного кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, оба образуются без участия системы Р450. Дроспиренон в малой степени метаболизируется CYP3А4 и способен ингибировать этот фермент, а также CYP1А1, CYP2С9 и CYP2С19 in vitro.

Выведение

Т_1/2 дроспиренона с соответствующим снижением его концентрации в сыворотке крови после приема внутрь составляет 31 ч. Почечный клиренс метаболитов дроспиренона в сыворотке крови составляет 1.5±0.2 мл/мин/кг. Дроспиренон экскретируется только в следовых количествах в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся через кишечник и почками в соотношении около 1.2:1.4. T_1/2 метаболитов почками и через кишечник составляет около 40 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

C_ss дроспиренона в плазме крови у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) была сравнима с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек. У женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) концентрация дроспиренона в плазме крови была в среднем на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами с почечной недостаточностью как легкой, так и средней степени. Прием дроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на содержание калия в сыворотке крови.

В исследовании однократного применения клиренс при пероральном приеме препарата у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести был снижен примерно на 50% по сравнению с лицами с нормальной функцией печени. Отмеченное снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести не приводит к каким-либо значимым различиям в отношении содержания калия в сыворотке крови. Даже при сахарном диабете и сопутствующем применении спиронолактона (два фактора, которые могут спровоцировать гиперкалиемию у пациента) не отмечалось увеличения содержания калия в сыворотке крови выше ВГН. Можно сделать вывод о том, что дроспиренон хорошо переносится пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью).

Клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах дроспиренона или этинилэстрадиола у женщин, представительниц белой европеоидной расы, и женщин японского происхождения зарегистрировано не было.

— пероральная контрацепция.

Перед назначением препарата Димиа^® следует оценить наличие у женщины индивидуальных факторов риска, особенно касающихся венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также сравнить риск венозной тромбоэмболии при приеме препарата Димиа^® с другими комбинированными гормональными контрацептивами.

Препарат принимают внутрь. Таблетки следует принимать ежедневно, примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством жидкости, в порядке, указанном на блистерной упаковке. Таблетки принимают в непрерывном режиме в течение 28 дней по 1 таб./сут. Прием таблеток из следующей упаковки начинается после приема последней таблетки из предыдущей упаковки. Кровотечение отмены обычно начинается на 2-3 день после начала приема таблеток плацебо (последний ряд) и не обязательно заканчивается к началу следующей упаковки.

Как начать прием препарата Димиа^®

Если гормональные контрацептивы в последний месяц не использовались, прием препарата Димиа^® начинают в 1-й день менструального кровотечения.

Переход с других комбинированных контрацептивов (комбинированные пероральные контрацептивы в виде таблеток, вагинальное кольцо или трансдермальный пластырь)

Начинают прием препарата Димиа^® на следующий день после приема последней активной таблетки предыдущего комбинированного перорального контрацептива (последняя таблетка, содержащая активное вещество); в таких случаях прием препарата Димиа^® не следует начинать позднее следующего дня после обычного перерыва в приеме таблеток или приема неактивных таблеток плацебо предыдущего комбинированного перорального контрацептива.

В случае применения женщиной вагинального кольца или трансдермального пластыря прием препарата Димиа^® предпочтительно начинать в день их удаления или - самое позднее - в день, когда планируется введение нового кольца или замена пластыря.

Переход с контрацептивов, содержащих только прогестагены (мини-пили, инъекции, имплантаты), или с внутриматочной системы (ВМС), выделяющей прогестагены

Женщина может перейти от приема прогестагенов на прием препарата Димиа^® в любой день (с имплантата или с ВМС в день их удаления, с инъекционных форм препаратов - в день, когда должна была быть сделана следующая инъекция), но во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После прерывания беременности в I триместре

Первую таблетку препарата Димиа^® можно принять по назначению врача в день прерывания беременности. При этом женщине не нужно предпринимать дополнительные меры контрацепции.

После родов или прерывания беременности во II триместре

Женщине рекомендуется начинать прием препарата на 21-28 день после родов или аборта во II триместре беременности. Если прием начат позднее, женщина должна использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней после начала приема препарата Димиа^®. С возобновлением половой жизни (до начала приема препарата Димиа^®) должна быть исключена беременность или женщина должна дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Пропуск таблетки плацебо из последнего (4-го) ряда блистера можно проигнорировать. Однако их следует выбросить во избежание непреднамеренного продления плацебо-фазы. Указания ниже относятся только к пропущенным таблеткам, содержащим активные вещества.

Если опоздание в приеме таблетки составило менее 24 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна как можно скорее принять пропущенную таблетку (как только вспомнит), а следующую таблетку - в обычное время.

Если опоздание превышает 24 ч, контрацептивная защита может быть снижена. При этом можно руководствоваться двумя основными правилами:

1. Рекомендуемый перерыв в приеме гормональных таблеток составляет 4 дня; прием препарата нельзя прерывать более чем на 7 дней.

2. Для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы требуется 7 дней непрерывного приема таблеток.

В соответствии с этим женщинам можно дать следующие рекомендации:

Дни 1-7

Женщина должна принять пропущенную таблетку, как только вспомнит о ней, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Затем она должна принимать таблетки в обычное время. Кроме того, барьерный метод, например презерватив, следует использовать в течение последующих 7 дней. Если в предшествующие 7 дней случился половой контакт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе этот пропуск к 7-дневному перерыву в приеме препарата, тем выше риск наступления беременности.

Дни 8-14

Женщина должна принять пропущенную таблетку, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Затем она должна принимать таблетки в обычное время. Если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, женщина принимала таблетки как положено, необходимости в дополнительных мерах контрацепции нет. Однако если она пропустила более 1 таблетки, такие меры необходимо принять.

Дни 15-24

Надежность метода неизбежно снижается, поскольку приближается фаза таблеток плацебо. Однако коррекция схемы приема таблеток еще может помочь в предупреждении беременности. При выполнении одной из двух нижеописанных схем, и если в предшествующие 7 дней перед пропуском таблетки женщина соблюдала режим приема препарата, необходимость в использовании дополнительных контрацептивных мер не возникнет. Если это не так, она должна выполнить первую из двух схем и использовать дополнительные меры предосторожности в течение следующих 7 дней.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит о ней, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Затем она должна принимать таблетки в обычное время до тех пор, пока активные таблетки не закончатся. 4 плацебо таблетки из последнего ряда принимать не следует, нужно сразу начать прием таблеток из следующей блистерной упаковки. Вероятнее всего, кровотечения отмены не будет до конца второй упаковки, но могут наблюдаться мажущие кровянистые выделения или кровотечение отмены в дни приема препарата из второй упаковки.

2. Женщина может также прервать прием активных таблеток из начатой упаковки. Вместо этого она должна принять таблетки плацебо (зеленые) из последнего ряда в течение 4 дней, включая дни пропуска таблеток, а затем начать прием таблеток из следующей блистерной упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток, и впоследствии у нее не возникло менструальноподобное кровотечение в фазе таблеток плацебо, следует учесть возможность наступления беременности.

Применение препарата при желудочно-кишечном расстройстве

В случае тяжелых желудочно-кишечных расстройств (например, рвоты или диареи) всасывание препарата будет неполным, и потребуются дополнительные меры контрацепции. Если в течение 3-4 ч после приема активной таблетки возникла рвота, необходимо как можно быстрее принять новую (замещающую) таблетку. Если возможно, следующую таблетку нужно принимать в течение 24 ч с момента обычного времени приема таблеток. Если прошло более 24 ч, рекомендуется действовать в соответствии с указаниями при пропуске таблеток. Если женщина не хочет менять обычную схему приема таблеток, она должна принять дополнительную таблетку(и) из другой упаковки.

Отсрочка менструальноподобного кровотечения "отмены"

Для отсрочки кровотечения женщина должна пропустить прием таблеток плацебо из начатой упаковки и начать прием таблеток Димиа^® из новой упаковки. Задержку можно продлевать до тех пор, пока не закончатся активные таблетки во второй упаковке. Во время задержки у женщины могут возникнуть прорывные кровотечения или мажущие кровянистые выделения из влагалища. Регулярный прием препарата Димиа^® возобновляется после фазы плацебо.

Для сдвига кровотечения на другой день недели рекомендуется укоротить предстоящую фазу приема таблеток плацебо на желаемое количество дней. При укорочении цикла более вероятно, что у женщины не будет менструальноподобного кровотечения "отмены", а будет прорывное кровотечение или мажущие кровянистые выделения при приеме следующей упаковки (так же, как при удлинении цикла).

Во время применения комбинации дроспиренона/этинилэстрадиола зарегистрированы побочные реакции, представленные ниже в соответствии с классификацией MedDRA по системам органов. Частота основана на данных клинических исследований: часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), частота неизвестна (по имеющимся данным частоту развития оценить невозможно). Для описания реакции, синонимов и связанных состояний выбран наиболее подходящий термин MedDRA.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - кандидоз.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции; частота неизвестна - реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: редко - эндокринные нарушения.

Со стороны обмена веществ: редко - гиперкалиемия, гипонатриемия.

Психические нарушения: часто - эмоциональная лабильность; нечасто - депрессия, нервозность, снижение либидо, сонливость; редко - аноргазмия, бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезии, мигрень; редко - вертиго, тремор.

Со стороны органа зрения: редко - конъюнктивит, синдром сухого глаза, заболевание глаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - варикозное расширение вен, артериальная гипертензия; редко - тахикардия, венозная тромбоэмболия (ВТЭ), артериальная тромбоэмболия (АТЭ), флебит, заболевание сосудов, обморок, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - боль в животе, рвота, диспепсия, вздутие живота, гастрит, диарея; редко - вздутие живота, желудочно-кишечное расстройство, ощущение переполненности живота, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, кандидоз полости рта, запор, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - боль в области желчного пузыря, холецистит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - акне, зуд, сыпь; редко - хлоазма, экзема, алопеция, угревой дерматит, сухость кожи, узловатая эритема, гипертрихоз, кожные заболевания, кожные стрии, контактный дерматит, фотодерматит, кожные узелки; частота неизвестна - многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине, боль в конечностях, мышечные спазмы.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто - боль в молочных железах, метроррагия*, аменорея; нечасто - вагинальный кандидоз, боль в области таза, увеличение молочных желез, фиброзно-кистозная мастопатия, маточное/вагинальное кровотечение, выделения из влагалища, приливы крови, вагинит, нарушение менструального цикла, дисменорея, гипоменорея, меноррагия, сухость слизистой оболочки влагалища, изменение цитологической картины в мазке по Папаниколау; редко - диспареуния, вульвовагинит, посткоитальное кровотечение, кровотечение отмены, киста молочной железы, гиперплазия молочной железы, новообразования в молочной железе, полипы шейки матки, атрофия эндометрия, киста яичника, увеличение матки.

Общие расстройства: нечасто - астения, усиление потоотделения, отек (генерализованный отек, периферический отек, отек лица), увеличение массы тела; редко - общее недомогание, снижение массы тела.

* нерегулярные кровотечения, как правило, прекращаются по мере продолжения терапии.

Описание отдельных нежелательных реакций

У женщин, использующих комбинированные пероральные контрацептивы, отмечался повышенный риск развития венозных и артериальных тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии.

В разделе "Особые указания" рассмотрены следующие серьезные нежелательные явления, зарегистрированные у женщин, принимавших комбинированные пероральные контрацептивы:

— венозные тромбоэмболические осложнения;

— артериальные тромбоэмболические осложнения;

— артериальная гипертензия;

— опухоли печени;

— возникновение или обострение состояний, для которых связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана: болезнь Крона, язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес во время предшествующей беременности, хорея Сиденхема, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;

— хлоазма;

— острые или хронические заболевания печени могут повлечь необходимость прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов до нормализации показателей функциональных проб печени;

— у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Частота диагностики рака молочной железы слегка повышается у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы. Т.к. рак молочной железы редко встречается у женщин до 40 лет, повышение риска мало сказывается на общем риске рака молочной железы. Причинно-следственная связь с применением комбинированных пероральных контрацептивов неизвестна.

Препарат Димиа^®, как и другие комбинированные пероральные контрацептивные средства, противопоказан при любом состоянии из перечисленных ниже. В случае если такое состояние развивается впервые во время приема комбинированного гормонального контрацептива, прием препарата следует немедленно прекратить.

— наличие или риск возникновения венозной тромбоэмболии:

- венозная тромбоэмболия в настоящее время (на фоне приема антикоагулянтов) или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен [ТГВ] или тромбоэмболия легочной артерии [ТЭЛА]);

- установленная отягощенная наследственность или приобретенная предрасположенность к венозной тромбоэмболии, например, резистентность к активированному протеину С (включая фактор V Лейдена), недостаточность антитромбина III, недостаточность протеина С или протеина S;

- обширные оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией;

- высокий риск венозной тромбоэмболии из-за многочисленных факторов риска.

— наличие риска развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ):

- наличие артериальной тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или предшествующих ей состояний (например, стенокардия);

- нарушение мозгового кровообращения - наличие инсульта в настоящее время или в анамнезе или предшествующих ему состояний (например, транзиторная ишемическая атака (ТИА));

- установленная отягощенная наследственность или приобретенная предрасположенность к артериальной тромбоэмболии, например, гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);

- наличие в анамнезе мигрени с очаговой неврологической симптоматикой;

- высокий риск развития артериальной тромбоэмболии из-за многочисленных факторов риска или наличия одного серьезного фактора риска (сахарный диабет с сосудистыми проявлениями, тяжелая артериальная гипертензия, тяжелая дислипопротеинемия).

— наличие в анамнезе или в настоящее время тяжелого заболевания печени до нормализации показателей функции печени;

— тяжелая хроническая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность;

— наличие в анамнезе или в настоящее время опухолей печени (доброкачественных или злокачественных);

— известные или предполагаемые гормонозависимые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочной железы);

— кровотечения из влагалища неясной этиологии.

Если есть любые состояния/факторы риска из числа упомянутых ниже, пользу от приема комбинированных пероральных контрацептивов следует оценивать индивидуально для каждой женщины и обсуждать с ней перед началом применения. При обострении нежелательного явления или в случае появления любого из этих состояний или факторов риска женщина должна связаться с лечащим врачом для решения вопроса о продолжении или прерывании приема комбинированного перорального контрацептива.

В случае предполагаемой или установленной венозной или артериальной тромбоэмболии прием комбинированных гормональных контрацептивов необходимо прекратить. В случае начала антикоагулянтной терапии следует начать адекватную альтернативную контрацепцию во избежание тератогенного действия антикоагулянтной терапии (кумаринов).

Применение любого комбинированного перорального контрацептива увеличивает риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциированы с наименьшим риском ВТЭ. Другие препараты, такие как Димиа^®, имеют в два раза более высокий риск. Решение о применении препарата, не входящего в список с наименьшим риском следует принимать только после беседы с женщиной. Необходимо убедиться, что она понимает риск ВТЭ при приеме препарата Димиа^®, какое влияние на него оказывают имеющиеся у нее факторы риска и о том, что наибольший риск развития ВТЭ отмечается в первый год применения препарата. Кроме того, существуют данные, согласно которым риск повышается при возобновлении приема комбинированных гормональных контрацептивов после перерыва в течение 4 недель и более.

За год ВТЭ развивается примерно у 2 из 10 000 женщин, небеременных и не принимающих комбинированные гормональные контрацептивы. Однако индивидуальный риск у женщины может оказаться гораздо выше, учитывая имеющиеся у нее факторы риска.

Согласно оценке¹, из 10 000 женщин, которые применяют комбинированные гормональные контрацептивы, содержащие дроспиренон, у 9-12 в течение года развивается ВТЭ (по сравнению приблизительно с 6² женщинами, использующими комбинированные гормональные контрацептивы, содержащими левоноргестрел).

В обоих случаях количество ВТЭ за год оказывается меньшим, чем количество, ожидаемое во время беременности или послеродовый период.

ВТЭ может закончиться летальным исходом в 1-2% случаев.

В очень редких случаях сообщалось о развитии у пациенток, принимающих комбинированные гормональные контрацептивы, тромбозов других сосудов (например, печеночных, мезентериальных, почечных или ретинальных вен и артерий).

¹ Такие значения частоты были получены путем анализа совокупности данных эпидемиологических исследований с использованием относительных рисков для разных препаратов по сравнению с комбинированными гормональными контрацептивами, содержащими левоноргестрел.

² Медиана диапазона 5-7 случаев на 10 000 женщино-лет, основанная на величине относительного риска для комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих левоноргестрел, по сравнению со случаями, не связанными с применением препаратов, составляет приблизительно 2.3-3.6.

Факторы риска развития ВТЭ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений при применении комбинированных гормональных контрацептивов может значительно вырасти у женщин с дополнительными факторами риска, в частности, с множественными факторами риска (см. Таблицу 1).

Препарат Димиа^® противопоказан женщинам с множественными факторами риска, которые обусловливают попадание пациентки в группу высокого риска развития венозного тромбоза. При наличии у женщины более одного фактора риска может сложиться ситуация, при которой риск повышается в большей степени, чем при простом суммировании индивидуальных факторов: в таком случае следует учитывать общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск оценивается как неблагоприятное, от назначения комбинированных гормональных контрацептивов следует отказаться.

Таблица 1. Факторы риска развития ВТЭ

Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен и тромбофлебита поверхностных вен в развитии или прогрессировании венозного тромбоза.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности и особенно в первые 6 недель послеродового периода.

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)

При возникновении соответствующих симптомов женщине необходимо обратиться за неотложной медицинской помощью, при этом следует уведомить медицинского работника о том, что она применяет комбинированный гормональный контрацептив.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ):

- односторонняя отечность нижней конечности и/или стопы или наличие отечности по ходу вены на нижней конечности;

- боль или болезненность в нижней конечности, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;

- повышение температуры пораженной нижней конечности, покраснение или изменение цвета кожи нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА):

- внезапное возникновение необъяснимой одышки или учащенного дыхания;

- внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;

- острая боль в груди;

- выраженное головокружение;

- частый или нерегулярный пульс.

Некоторые из приведенных симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифичными и по этой причине могут быть неверно интерпретированы как более распространенные или менее тяжелые явления (например, инфекции дыхательных путей).

Другими признаками окклюзии сосудов могут быть: внезапная боль, отечность и незначительный цианоз конечности.

При окклюзии сосудов сетчатки возникающие симптомы могут варьировать от нечеткости зрения без болевых ощущений до прогрессирующей потери зрения. В отдельных случаях может отмечаться резкая потеря зрения.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

Результаты эпидемиологических исследований позволили связать применение комбинированных гормональных контрацептивов с повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или нарушением мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут приводить к смертельному исходу.

Факторы риска развития АТЭ

Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушения мозгового кровообращения на фоне применения комбинированных гормональных контрацептивов увеличивается при наличии факторов риска (см. Таблицу 2). Препарат Димиа^® противопоказан женщинам с наличием одного серьезного или множественных факторов риска развития АТЭ, на основании которых ее можно отнести к группе высокого риска развития артериального тромбоза. При наличии у женщины нескольких факторов риска возможно, что увеличение риска больше, чем сумма отдельных факторов, и в этом случае следует учитывать величину общего риска. Комбинированные гормональные контрацептивы не следует назначать, если соотношение польза/риск оценивается как отрицательное.

Таблица 2. Факторы риска развития АТЭ

Симптомы АТЭ

При возникновении соответствующих симптомов женщине необходимо обратиться за неотложной медицинской помощью, при этом следует уведомить медицинского работника о том, что она применяет комбинированный гормональный контрацептив.

Симптомы острого нарушения мозгового кровообращения:

- внезапное онемение или слабость мышц лица, верхних или нижних конечностей, в особенности на одной стороне тела;

- резкое нарушение походки, появление головокружения, нарушение равновесия или координации;

- внезапное проявление спутанности сознания, нарушения речи или ее понимания;

- внезапное нарушение зрения на один или оба глаза;

- внезапное появление тяжелой или продолжительной головной боли без известной причины;

- потеря сознания или обморок с судорогами или без.

Временный характер симптомов указывает на то, что данное явление является транзиторной ишемической атакой (ТИА).

Симптомы инфаркта миокарда могут включать:

- боль, дискомфорт, чувство давления, тяжести, ощущение стеснения или распирания в грудной клетке, верхней конечности или ниже грудины;

- дискомфорт с иррадиацией в спину, нижнюю челюсть, горло, руку, желудок;

- ощущение переполнения желудка, нарушения пищеварения или удушье;

- потливость, тошнота, рвота или головокружение;

- состояние крайней слабости, тревожность или одышка;

- частый или нерегулярный пульс.

Опухоли

В некоторых эпидемиологических исследованиях отмечался повышенный риск развития рака шейки матки у женщин, получающих комбинированные пероральные контрацептивы более 5 лет. Однако нет единой точки зрения о степени влияния на это заболевание сексуального поведения и других факторов, таких как вирус папилломы человека (ВПЧ).

Мета-анализ результатов 54 эпидемиологических исследований выявил незначительное увеличение относительного риска (ОР=1.24) рака молочной железы у женщин на фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов. Риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Т.к. рак молочной железы редко встречается у женщин до 40 лет, увеличение числа диагностированных случаев рака молочной железы у применяющих комбинированные пероральные контрацептивы мало влияет на общую вероятность возникновения рака молочной железы. В этих исследованиях не было выявлено достаточных доказательств причинно-следственной связи. Повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у применяющих комбинированные пероральные контрацептивы, биологического действия комбинированных пероральных контрацептивов или комбинации обоих факторов. Диагностированный рак молочной железы у женщин, когда-либо принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, клинически был менее тяжелым, чем рак у женщин, никогда не принимавших комбинированные пероральные контрацептивы.

В редких случаях у женщин, принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, были отмечены доброкачественные опухоли печени и, еще реже, злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли были угрожающими жизни из-за внутрибрюшного кровотечения. У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, в случае сильной боли в верхней части живота, увеличения печени или наличия признаков внутрибрюшиого кровотечения, в рамках дифференциальной диагностики следует рассматривать опухоль печени.

При приеме комбинированных пероральных контрацептивов с наиболее высоким содержанием гормонов (50 мкг этинилэстрадиола) риск рака эндометрия и яичников уменьшается. Вместе с тем пока не доказано, относится ли это к комбинированным пероральным контрацептивам с низким содержанием гормонов.

Другие состояния

Прогестагеновый компонент препарата Димиа^® - антагонист альдостерона, удерживающий калий в организме. В большинстве случаев увеличение содержания калия не ожидается. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов с легкими или умеренными заболеваниями почек, которые принимали калийсберегающие препараты, содержание калия в сыворотке незначительно возрастает во время приема дроспиренона. Следовательно, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке во время первого цикла лечения у пациенток с почечной недостаточностью, у которых концентрация калия в сыворотке до лечения находилась на уровне ВГН и, особенно, при одновременном приеме калийсберегающих препаратов.

У женщин с гипертриглицеридемией или наследственной предрасположенностью к таковой может быть увеличен риск возникновения панкреатита при приеме комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя небольшое повышение АД отмечалось у многих женщин, принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимое повышение случалось редко. Только в этих редких случаях обосновано немедленное прекращение приема комбинированных пероральных контрацептивов. Если при приеме комбинированных пероральных контрацептивов у пациенток с сопутствующей артериальной гипертензией постоянно увеличивается АД или значительно повышенное давление нельзя скорректировать антигипертензивными препаратами, прием комбинированных пероральных контрацептивов следует прекратить. После нормализации АД с помощью антигипертензивных препаратов прием комбинированных пероральных контрацептивов можно возобновить.

Нижеперечисленные заболевания появлялись или обострялись и при беременности, и при приеме комбинированных пероральных контрацептивов, однако доказательства их взаимосвязи с приемом комбинированных пероральных контрацептивов неубедительны: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, камни в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес при беременности; отосклероз с потерей слуха.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы отека.

Острые или хронические заболевания печени могут быть показанием к прекращению приема комбинированных пероральных контрацептивов до нормализации показателей функции печени. Рецидив холестатической желтухи и/или связанный с холестазом зуд, которые развивались при предшествующей беременности или при более раннем применении половых гормонов, служат показанием к прекращению приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя комбинированные пероральные контрацептивы могут влиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, изменение схемы лечения у пациенток с сахарным диабетом на фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов с низким содержанием гормонов (содержащих <0.05 мг этинилэстрадиола) не показано. Однако следует внимательно наблюдать женщин с сахарным диабетом, особенно на ранних стадиях приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Во время приема комбинированных пероральных контрацептивов наблюдалось усугубление эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита.

Хлоазма может возникать время от времени, особенно у женщин, у которых уже отмечалась хлоазма беременных в анамнезе. Женщинам с тенденцией к хлоазме следует избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения при приеме комбинированных пероральных контрацептивов.

Активные таблетки в оболочке содержат 48.53 мг моногидрата лактозы, таблетки плацебо содержат 37.26 мг безводной лактозы на таблетку. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, соблюдающим безлактозную диету, не следует принимать препарат Димиа^®.

Таблетки плацебо содержат краситель "солнечный закат желтый", который может вызывать аллергические реакции.

Препарат содержит соевый лецитин. Пациентам с гиперчувствительностью к арахису или сое не следует принимать препарат Димиа^®.

Медицинский осмотр

Перед началом приема или повторным применением препарата Димиа^® следует собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез) и исключить беременность. Следует измерить АД, провести врачебный осмотр, руководствуясь противопоказаниями и мерами предосторожности. Важно обратить внимание женщины на риск возникновения венозного и артериального тромбоза, включая риск от применения препарата Димиа^® по сравнению с другими комбинированными пероральными контрацептивами, на симптомы ВТЭ и АТЭ, а также на установленные факторы риска и предпринимаемые действия в случае подозрения на развитие тромбоза.

Женщине следует напомнить о необходимости внимательно прочитать инструкцию по применению и придерживаться указанных в ней рекомендаций. Периодичность и содержание обследования должны основываться на существующих практических руководствах.

Женщине следует напомнить, что пероральные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность комбинированных пероральных контрацептивов может снизиться, например, при пропуске приема активных таблеток, желудочно-кишечных расстройствах в период приема активных таблеток или одновременном приеме других лекарственных препаратов.

Недостаточный контроль цикла

Как при применении других комбинированных пероральных контрацептивов, возможно возникновение ациклических кровотечений (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в первые месяцы приема. Следовательно, оценку любых нерегулярных кровотечений следует проводить после трехмесячного адаптационного периода.

Если ациклические кровотечения повторяются или начинаются после нескольких регулярных циклов, следует учесть возможность развития расстройств негормональной природы и принять меры для исключения беременности или злокачественных новообразований, включая лечебно-диагностическое выскабливание полости матки.

У некоторых женщин кровотечение отмены не наступает во время приема таблеток плацебо. Если комбинированные пероральные контрацептивы принимали в соответствии с инструкцией по применению, то маловероятно, что женщина беременна. Однако если правила приема были нарушены перед первым пропущенным менструальноподобным кровотечением отмены, или если два кровотечения пропущены, перед продолжением приема препарата следует исключить беременность.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились. Среди женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, не было отмечено влияния этих препаратов на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Случаев передозировки препарата Димиа^® не отмечено. На основании общего опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов потенциальными симптомами передозировки могут быть: тошнота, рвота, незначительно выраженное кровотечение из влагалища.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Специфических антидотов нет.

Влияние других лекарственных средств на препарат Димиа^®

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, приведет к прорывному кровотечению и/или несостоятельности контрацептивного эффекта.

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней приема. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция ферментов может сохраняться до 4 недель.

Женщинам, которые получают лечение препаратами-индукторами микросомальных ферментов, в дополнение к комбинированному пероральному контрацептиву рекомендуется временно использовать барьерный метод контрацепции или иной метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода сопутствующей терапии и еще в течение 28 дней после ее отмены. Если применение препарата-индуктора продолжается после приема последней таблетки комбинированного перорального контрацептива из текущей упаковки, следует начать прием таблеток из новой упаковки, попустив прием таблеток плацебо.

Женщинам, получающим длительную терапию препаратами, индуцирующими ферментную систему печени, рекомендовано использовать другой не гормональный надежный метод контрацепции.

В литературе описаны следующие виды взаимодействия:

- средства, приводящие к увеличению клиренса комбинированных пероральных контрацептивов (снижение эффективности за счет индукции микросомальных ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, ритонавир, невирапин и эфавиренз и, возможно также, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);

- средства, оказывающие вариабельный эффект на клиренс комбинированных пероральных контрацептивов: при одновременном назначении с комбинированными пероральными контрацептивами многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в т.ч. комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита С, могут увеличивать или уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестагенов в плазме крови. Эффект данных изменений может быть в некоторых случаях клинически значимым.

Для выявления возможного лекарственного взаимодействия и связанных с этим рекомендаций следует проводить анализ информации, представленной в инструкциях по медицинскому применению сопутствующих препаратов, предназначенных для лечения ВИЧ-инфекции или гепатита С. В случае любых сомнений женщинам, получающим ингибиторы протеазы или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, следует использовать дополнительный барьерный метод контрацепции.

Основные метаболиты дроспиренона в плазме крови человека образуются без вовлечения ферментов системы цитохрома Р450. Таким образом, ингибиторы этой ферментной системы не влияют на метаболизм дроспиренона.

Влияние препарата Димиа^® на другие лекарственные средства

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм некоторых активных веществ. Кроме того, могут изменяться их концентрации в плазме крови и тканях - как повышаться (например, циклоспорин), так и снижаться (например, ламотриджин).

Основываясь на результатах исследований ингибирования in vitro и исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве маркеров-субстратов, влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других действующих веществ маловероятно.

Другие формы взаимодействия

У пациентов без почечной недостаточности одновременное применение дроспиренона и ингибитора АПФ или НПВП не оказывает существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение препарата Димиа^® с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками не изучалось. В этом случае необходимо проводить измерение содержания калия в сыворотке крови в течение первого цикла приема препарата.

Лабораторные исследования

Прием контрацептивных гормонов может повлиять на результаты отдельных лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также концентрации транспортных белков плазмы крови, таких как ГСК и липидо/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена, свертывания крови и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за пределы нормальных значений лабораторных показателей. Вследствие своей небольшой антиминералокортикоидной активности дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови.