Мидиана, таблетки п/о 3мг 0,03мг упаковка №21

Комбинированный пероральный контрацептивный препарат, содержащий этинилэстрадиол и дроспиренон. В терапевтической дозе дроспиренон также обладает антиандрогенной и слабой антиминералокортикоидной активностью. Дроспиренон лишен какой-либо эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности, что обеспечивает фармакологический профиль, очень близкий к профилю естественного гормона прогестерона.

В клинических исследованиях получены данные, указывающие на то, что слабые антиминералокортикоидные свойства приводят к достижению незначительного антиминералокортикоидного эффекта.

Данные о контрацептивной эффективности препарата Мидиана^® основаны на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменения эндометрия.

Индекс Перля для неэффективности метода контрацепции: 0.09 (верхняя двусторонняя 95% граница доверительного интервала: 0.32). Общий индекс Перля (неэффективность метода контрацепции + ошибки применения): 0.57 (верхняя двусторонняя 95% граница доверительного интервала: 0.9).

Дроспиренон

Всасывание

При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью всасывается. C_max активного вещества в сыворотке, равная 37 нг/мл, достигается через 1-2 ч после однократного приема. Биодоступность колеблется от 76% до 85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

Во время одного цикла применения C_ss^max дроспиренона в сыворотке составляет около 70 нг/мл и достигается через 8 дней. Концентрация дроспиренона в сыворотке крови увеличивается приблизительно в 3 раза вследствие существующего соотношения конечного Т_1/2 и используемого интервала дозирования.

После перорального приема наблюдается двухфазное снижение концентрации дроспиренона в сыворотке, которое характеризуется T_1/2 1.6±0.7 ч и 27.0±7.5 ч соответственно.

Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Только 3-5% от общей сывороточной концентрации активного вещества представляет собой свободный гормон. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона белками сыворотки.

Средний кажущийся V_d составляет 3.7±1.2 л/кг.

Метаболизм

После перорального приема дроспиренон подвергается значительному метаболизму. Большинство метаболитов в плазме представлены кислотными формами дроспиренона, полученными при раскрытии лактонового кольца, и 4.5-дигидро-дроспиренон-3-сульфатом, которые образуются без вовлечения системы цитохрома Р450. Дроспиренон подвергается незначительному метаболизму с участием изофермента системы цитохрома Р450 3А4. В условиях in vitro была отмечена способность лекарственного средства подавлять активность данного изофермента, а также изоферментов системы цитохрома Р450 1А1, 2С9 и 2С19.

Выведение

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке составляет 1.5±0.2 мл/мин/кг. Дроспиренон выводится только в следовых количествах в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся с калом и мочой в соотношении примерно 1.2:1.4. T_1/2 при экскреции метаболитов почками и через кишечник составляет примерно 40 ч.

Этинилэстрадиол

Всасывание

Этинилэстрадиол после перорального приема быстро и полностью абсорбируется. C_max после однократного приема 30 мкг достигается через 1-2 ч и составляет около 100 пг/мл. Для этинилэстрадиола выражен значительный эффект "первого прохождения" с высокой индивидуальной вариабельностью. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45%.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - около 98%. Кажущийся V_d составляет около 5 л/кг.

Равновесное состояние достигается в течение второй половины цикла лечения, при этом концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови увеличивается приблизительно в 1.4-2.1 раза.

Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПГ и КСГ в печени. При ежедневном приеме 30 мкг этинилэстрадиола плазменная концентрация ГСПГ повышается с 70 нмоль/л до примерно 350 нмоль/л.

Этинилэстрадиол в небольших количествах выделяется с грудным молоком (примерно 0.02% дозы).

Метаболизм

Этинилэстрадиол полностью метаболизируется. Скорость метаболического клиренса составляет 5 мл/мин/кг.

Выведение

Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола экскретируются почками и через кишечник в соотношении 4:6. T_1/2 метаболитов составляет приблизительно 24 ч. Элиминационный T_1/2 составляет 20 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

C_ss дроспиренона в сыворотке у женщин с почечной недостаточностью легкой степени (КК 50-80 мл/мин) была сравнима с таковой у женщин с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин). Концентрация дроспиренона в сыворотке в среднем была на 37% выше у женщин со средней степенью почечной недостаточности (КК 30-50 мл/мин) по сравнению с таковой у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами и со слабой, и со средней степенью почечной недостаточности.

Лечение дроспиреноном не оказало клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке.

У женщин с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) кривая средней концентрации в плазме не соответствовала таковой у женщин с нормальной функцией печени. Значения C_max наблюдаемые в фазе абсорбции и распределения, были одинаковыми. Во время окончания фазы распределения снижение концентрации дроспиренона было примерно в 1.8 раз выше у добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью в сравнении с лицами с нормальной функцией печени.

В исследовании после однократного приема общий клиренс (Cl/F) у добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью был примерно на 50% снижен в сравнении с людьми с нормальной функцией печени.

Отмеченное снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью не приводит к каким-либо значимым различиям в отношении концентрации калия в сыворотке.

Даже при сахарном диабете и одновременном лечении спиронолактоном (два фактора, которые могут спровоцировать гиперкалиемию у пациента) не отмечалось увеличения концентрации калия в сыворотке выше ВГН. Можно заключить, что комбинация дроспиренон/этинилэстрадиол хорошо переносится пациентами с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью).

Фармакокинетика дроспиренона и этинилэстрадиола при одно- и многократном применении была изучена у молодых здоровых женщин европейского и японского происхождения. Клинически значимых различий зарегистрировано не было.

— пероральная контрацепция.

Решение о назначении препарата Мидиана^® следует принимать с учетом имеющихся факторов риска у каждой женщины, в особенности при наличии венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также оценки риска развития ВТЭ на фоне применения препарата Мидиана^® по сравнению с применением других комбинированных гормональных контрацептивов.

Препарат принимают внутрь. Таблетки необходимо принимать каждый день примерно в одно и то же время, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости, в последовательности, указанной на блистерной упаковке. Необходимо принимать по 1 таб./сут в течение 21 дня подряд. Прием таблеток из каждой последующей упаковки должен начинаться после 7-дневного интервала, в течение которого обычно, наступает менструальноподобное кровотечение. Оно обычно начинается через 2-3 дня после приема последней таблетки и может не закончиться к моменту начала следующей упаковки.

Как начать прием препарата Мидиана^®

Если гормональные контрацептивы не применялись ранее (в последний месяц) прием препарата Мидиана^® следует начинать в 1-й день естественного менструального цикла женщины (т.е. в 1-й день менструального кровотечения).

При переходе с другого комбинированного перорального контрацептива, вагинального кольца или трансдермального пластыря предпочтительно начать прием препарата Мидиана^® на следующий день после приема последней активной таблетки предыдущего комбинированного перорального контрацептива; в таких случаях прием препарата Мидиана^® не следует начинать позднее следующего дня после обычного перерыва в приеме таблеток или приема неактивных таблеток предыдущего комбинированного перорального контрацептива. При замене вагинального кольца или трансдермального пластыря прием перорального контрацептива Мидиана^® желательно начинать в день удаления предыдущего средства; в таких случаях прием препарата Мидиана^® должен начаться не позднее дня намеченной процедуры замены.

Переход с контрацептивов, содержащих только прогестагены (мини-пили, инъекционные формы, имплантаты), или внутриматочных контрацептивов с высвобождением прогестагенов: женщина может перейти с мини-пили в любой день (с имплантата или внутриматочного контрацептива - в день его удаления, с инъекционной формы - со дня, когда должна была быть сделана следующая инъекция). Однако во всех этих случаях желательно использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После прерывания беременности в I триместре женщина может начать прием препарата Мидиана^® немедленно. При соблюдении этого условия нет необходимости в дополнительных мерах контрацепции.

После родов или прерывания беременности во II триместре женщине желательно начать прием препарата Мидиана^® на 21-28-й день после родов или прерывания беременности во II триместре. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. В случае полового контакта до начала приема препарата должна быть исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме таблетки составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщине необходимо принять таблетку как можно скорее, следующие таблетки принимаются в обычное время.

Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена. Тактика при пропуске приема препарата основывается на следующих двух правилах:

1.Прием таблеток нельзя прекращать более чем на 7 дней.

2.Чтобы достичь адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, необходимо 7 дней непрерывного приема таблеток.

Неделя 1

Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции в течение следующих 7 дней. Если половое сношение имело место в течение 7 дней перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе этот пропуск к 7-дневному перерыву в приеме препарата, тем выше риск наступления беременности.

Неделя 2

Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Если женщина в течение предшествующих 7 дней принимала таблетки правильно, нет необходимости использовать дополнительные средства контрацепции. Однако если она пропустила более чем 1 таблетку, необходимо использовать дополнительные меры контрацепции в следующие 7 дней.

Неделя 3

Вероятность снижения контрацептивного эффекта значительна из-за предстоящего 7-дневного перерыва в приеме таблеток. Однако, корректируя расписание приема таблеток, можно предотвратить снижение контрацептивной защиты.

Если следовать любому из двух следующих советов, дополнительных способов контрацепции не понадобится, если в течение предшествующих 7 дней перед пропуском таблетки женщина принимала все таблетки правильно. Если это не так, она должна следовать первому из двух способов и также использовать дополнительные меры контрацепции в течение следующих 7 дней.

1. Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Прием таблеток из новой упаковки должен быть начат, как только закончится текущая упаковка, то есть без перерыва между приемом двух упаковок. Вероятнее всего, кровотечения отмены не будет до конца второй упаковки, но могут наблюдаться мажущие кровянистые выделения или прорывное маточное кровотечение в дни приема таблеток.

2. Женщине можно рекомендовать прекратить прием таблеток из данной упаковки. Затем необходимо прекратить прием таблеток на 7 дней, включая дни, когда она забывала принимать таблетки, и потом начать прием таблеток из новой упаковки.

В случае пропуска в приеме таблеток и отсутствия в первый свободный от приема препарата интервал кровотечения отмены необходимо исключить беременность.

Рекомендации в случае возникновения нарушений со стороны ЖКТ

В случае тяжелых реакций со стороны ЖКТ (таких как рвота или диарея) всасывание может быть неполным, поэтому необходимо применять дополнительные меры контрацепции.

Если рвота возникла в течение 3-4 ч после приема таблетки, необходимо как можно скорее принять новую, заменяющую таблетку. Следующую таблетку по возможности необходимо принять в течение 12 ч после обычного времени приема. Если пропущено более 12 ч, рекомендуется соблюдать правила приема препарата, как при приеме пропущенных таблеток. Если пациентка не хочет изменять обычную схему приема препарата, она должна принять дополнительную таблетку, (или несколько таблеток) из другой упаковки.

Как отсрочить кровотечение отмены

Для отсрочки дня начала кровотечения отмены необходимо продолжить прием препарата Мидиана^® из новой упаковки без перерыва в приеме. Отсрочка возможна до окончания таблеток во второй упаковке.

Во время удлинения цикла могут отмечаться мажущие кровянистые выделения из влагалища или прорывные маточные кровотечения. Возобновить прием препарата Мидиана^® из новой упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для переноса дня начала менструации на другой день недели обычного расписания следует укоротить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько это необходимо. Чем короче интервал, тем выше риск того, что кровотечения отмены не будет, а во время приема таблеток из второй упаковки будут отмечаться мажущие кровянистые выделения и прорывные маточные кровотечения (также как в случае отсрочки начала кровотечения отмены).

Особые группы пациентов

Прием препарата Мидиана^® показан после наступления менархе. Данных о необходимости изменения дозы не получено.

Препарат Мидиана^® не показан после наступления менопаузы.

Препарат Мидиана^® противопоказан у женщин с нарушением функции печени.

Препарат Мидиана^® противопоказан у женщин с тяжелой хронической почечной недостаточностью или острой почечной недостаточностью.

Во время применения препарата Мидиана^® были зарегистрированы следующие побочные реакции.

В таблице представлены нежелательные реакции с учетом класса систем органов (по MedDRA). Характеристики частоты возникновения основаны на данных клинических исследований.

Описание отдельных нежелательных реакций

Высокий риск развития артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии, был отмечен у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы. Более подробная информация представлена в разделе "Особые указания".

В разделе "Особые указания" рассматривались следующие серьезные нежелательные явления, зарегистрированные у женщин, применявших комбинированные пероральные контрацептивы:

- артериальная гипертензия;

- опухоли печени;

- развитие или усугубление течения состояний, для которых связь с применением комбинированных пероральных контрацептивов не доказана: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, мигрень, эндометриоз, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденхема, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;

- хлоазма;

- острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены комбинированных пероральных контрацептивов до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме;

- у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Частота диагностики рака молочной железы среди женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы, повышена незначительно. Поскольку рак молочной железы у женщин моложе 40 лет встречается редко, повышение является небольшим по сравнению с общим риском развития рака молочной железы. Причинно-следственная связь с применением комбинированных пероральных контрацептивов неизвестна.

Препарат Мидиана^® не следует назначать при наличии какого-либо из состояний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне приема препарата, требуется его немедленная отмена:

— наличие факторов риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ):

- венозная тромбоэмболия в настоящее время (применение антикоагулянтов) или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен [ТГВ] или тромбоэмболия легочной артерии [ТЭЛА]);

- установленная наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию венозной тромбоэмболии, например, резистентность к активированному протеину С (включая фактор V Лейдена), недостаточность антитромбина III, недостаточность протеина С, недостаточность протеина S;

- обширное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией;

- высокий риск развития венозной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска;

- наличие риска артериальной тромбоэмболии (артериальная тромбоэмболия в настоящее время, в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или предшествующее заболевание (например, стенокардия));

- цереброваскулярное заболевание (инсульт в настоящее время, в анамнезе или предшествующее состояние (например, транзиторная ишемическая атака));

- установленная наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию артериальной тромбоэмболии, например, гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);

- мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе;

- высокий риск артериальной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска или наличие одного из следующих серьезных факторов риска (сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; тяжелая артериальная гипертензия; выраженная дислипопротеинемия);

— тяжелые заболевания печени (до нормализации печеночных проб) в настоящее время или в анамнезе;

— тяжелая хроническая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность;

— опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;

— диагностированные гормонозависимые злокачественные заболевания половой системы (половых органов или молочных желез) или подозрение на них;

— кровотечение из влагалища неясного генеза;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к арахису или сое.

При наличии любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска с женщиной следует обсудить целесообразность применения препарата Мидиана^®.

В случае ухудшения состояния или при впервые выявленном эпизоде возникновения любого из этих состояний или факторов риска женщину следует уведомить о необходимости обращения к лечащему врачу для решения вопроса о дальнейшем применении препарата Мидиана^®.

Риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

На фоне применения любого комбинированного гормонального контрацептива увеличивается риск развития ВТЭ по сравнению с отсутствием лечения. Применение препаратов, содержащих левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связано с наименьшим риском возникновения ВТЭ. Для других препаратов, например, Мидиана^®, данный риск может быть в 2 раза выше. Решение о применении препарата, не относящегося к группе препаратов с наименьшим риском развития ВТЭ, должно быть принято только после обсуждения с женщиной в доступной для нее форме риска возникновения ВТЭ на фоне применения препарата Мидиана^®, влияния имеющихся у нее факторов риска на уровень данного риска и уведомления о том, что риск возникновения ВТЭ является самым высоким в первый год применения препарата. Имеются данные, указывающие на то, что риск увеличивается при повторном применении комбинированного гормонального контрацептива после перерыва продолжительностью от 4 недель и более.

Среди женщин, не применяющих комбинированные гормональные контрацептивы и не являющихся беременными, частота возникновения ВТЭ составляет приблизительно 2 случая на 10 000 женщин в год. Однако у любой отдельно взятой женщины уровень риска может быть значительно выше, в зависимости от имеющихся у нее основных факторов риска.

Согласно оценкам¹, частота развития ВТЭ среди женщин, применяющих комбинированные гормональные контрацептивы, содержащие дроспиренон, составляет 9-12 случаев на 10 000 женщин в год, что сопоставимо с 6² случаями у женщин, применяющих комбинированные гормональные контрацептивы, содержащие левоноргестрел.

В обоих случаях зарегистрированное количество случаев ВТЭ в год меньше ожидаемого количества случаев во время беременности или в послеродовом периоде.

В 1-2% случаев ВТЭ заканчивается летальным исходом.

Среди женщин, применявших комбинированные гормональные контрацептивы, были описаны крайне редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например, печеночных, мезентериальных, почечных или ретинальных вен и артерий.

¹ Показатели частоты были установлены на основании всей совокупности данных эпидемиологических исследований с использованием относительных рисков для различных препаратов по сравнению с комбинированными гормональными контрацептивами, содержащими левоноргестрел.

² Медиана диапазона 5-7 случаев на 10 000 женщин основана на величине относительного риска, составляющего приблизительно 2.3-3.6 для комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих левоноргестрел, по сравнению со случаями, не связанными с применением препаратов.

Факторы риска развития ВТЭ

На фоне применения комбинированных гормональных контрацептивов риск развития венозных тромбоэмболических осложнений может значительно увеличиваться у женщин с дополнительными факторами риска, в особенности при наличии множественных факторов риска (см. Таблицу 1).

Препарат Мидиана^® противопоказан женщинам с наличием множественных факторов риска, на основании которых ее можно отнести к группе высокого риска развития венозного тромбоза. При наличии у женщины нескольких факторов риска возможно, что увеличение риска больше, чем сумма отдельных факторов, в этом случае следует учитывать общий риск развития ВТЭ. Комбинированные гормональные контрацептивы не следует назначать, если соотношение польза/риск оценивается как отрицательное.

Таблица 1. Факторы риска развития ВТЭ

Нет единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в возникновении или прогрессировании венозного тромбоза.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии при беременности и в особенности в первые 6 недель послеродового периода (для получения информации о применении во время беременности и в период грудного вскармливания см. раздел "Беременность и лактация").

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)

При возникновении соответствующих симптомов женщине необходимо в срочном порядке обратиться за медицинской помощью, при этом следует уведомить медицинского работника о том, что она применяет комбинированный гормональный контрацептив.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ):

- односторонняя отечность нижней конечности и/или стопы или наличие отечности по ходу вены на нижней конечности;

- боль или болезненность в нижней конечности, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;

- повышение температуры пораженной нижней конечности, покраснение или изменение цвета кожи нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА):

- внезапное возникновение необъяснимой одышки или учащенного дыхания;

- внезапный кашель, который может быть связан с кровохарканьем;

- острая боль в груди;

- выраженное головокружение;

- частый или нерегулярный пульс.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифичными и по этой причине могут быть неверно интерпретированы как более распространенные или менее тяжелые явления (например, инфекции дыхательных путей).

Другими признаками окклюзии сосудов могут быть: внезапная боль, отечность и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов сетчатки возникающие симптомы могут варьировать от нечеткости зрения без болевых ощущений до прогрессирующей потери зрения. Иногда может отмечаться резкая потеря зрения.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

В эпидемиологических исследованиях было установлено, что применение комбинированных гормональных контрацептивов связано с высоким риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или цереброваскулярного заболевания (например, транзиторной ишемической атаки, инсульта). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут приводить к смертельному исходу.

Факторы риска развития АТЭ

Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушения мозгового кровообращения на фоне применения комбинированных гормональных контрацептивов увеличивается при наличии факторов риска (см. Таблицу 2). Препарат Мидиана^® противопоказан женщинам с наличием одного серьезного или множественных факторов риска развития АТЭ, на основании которых ее можно отнести к группе высокого риска развития артериального тромбоза. При наличии у женщины нескольких факторов риска возможно, что увеличение риска больше, чем сумма отдельных факторов, и в этом случае следует учитывать величину общего риска. Комбинированные гормональные контрацептивы не следует назначать, если соотношение польза/риск оценивается как отрицательное.

Таблица 2. Факторы риска развития АТЭ.

Симптомы АТЭ

При возникновении соответствующих симптомов женщине необходимо в срочном порядке обратиться за медицинской помощью, при этом следует уведомить медицинского работника о том, что она применяет комбинированный гормональный контрацептив.

Симптомы острого нарушения мозгового кровообращения:

- внезапное онемение или слабость мышц лица, верхних или нижних конечностей, в особенности на одной стороне тела;

- резкое нарушение походки, появление головокружения, нарушение равновесия или координации;

- внезапное проявление спутанности сознания, нарушения речи или ее понимания;

- резкое нарушение зрения на один или оба глаза;

- резкое появление тяжелой или продолжительной головной боли без известной причины;

- потеря сознания или обморок с или без приступа судорог.

Проходящие симптомы указывают на то, что данное явление является транзиторной ишемической атакой (ТИА).

Симптомами инфаркта миокарда могут быть:

- боль, дискомфорт, чувство давления, тяжести, сжатия или распирания в грудной клетке, верхней конечности или ниже грудины;

- дискомфорт с иррадиацией в спину, нижнюю челюсть, горло, руку, желудок;

- ощущение переполнения желудка, нарушения пищеварения или удушье;

- потливость, тошнота, рвота или головокружение;

- состояние крайней слабости, тревожность или одышка;

- частый или нерегулярный пульс.

Наличие одного из серьезных факторов риска или множественных факторов риска заболевания артерий или вен, соответственно, может также быть противопоказанием. Следует рассмотреть возможность проведения антикоагулянтной терапии. Женщинам, применяющим комбинированные гормональные контрацептивы, следует немедленно обращаться к врачу при возникновении симптомов возможного тромбоза. В случаях подозрения на тромбоз или подтвержденного тромбоза применение комбинированных гормональных контрацептивов необходимо прекратить. Необходимо подобрать адекватный метод контрацепции вследствие тератогенности антикоагулянтной терапии (производные кумарина).

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде (для получения дополнительной информации см. раздел "Беременность и лактация").

Другие заболевания, которые связаны с тяжелой сосудистой патологией, включают сахарный диабет, системную красную волчанку, гемолитико-уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или неспецифический язвенный колит) и серповидно-клеточную анемию.

Увеличение частоты или тяжести мигрени во время применения комбинированных гормональных контрацептивов (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема комбинированных гормональных контрацептивов.

Опухоли

Самым значительным фактором риска развития рака шейки матки является наличие инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ). В некоторых эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении КГК (более 5 лет), однако сохраняются противоречивые мнения относительно того, в какой степени эти находки относятся к сопутствующим факторам, например, исследованию на наличие рака шейки матки или использованию барьерных методов контрацепции.

Мета-анализ данных 54 эпидемиологических исследований продемонстрировал, что имеется несколько повышенный относительный риск (RR=1.24) развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые на момент исследования применяли комбинированные гормональные контрацептивы. Избыточный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения применения комбинированных гормональных контрацептивов. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, увеличение в последние годы количества случаев выявления рака молочной железы среди женщин, применявших ранее или применяющих в настоящее время комбинированные гормональные контрацептивы, является небольшим по отношению к общему риску развития рака молочной железы. Эти исследования не подтверждают наличия причинно-следственной связи между применением комбинированных гормональных контрацептивов и развитием рака молочной железы. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные гормональные контрацептивы, биологическим эффектом комбинированных гормональных контрацептивов или сочетанием обоих вариантов.

Среди женщин, когда-либо применявших комбинированные гормональные контрацептивы, была отмечена тенденция к меньшей выраженности клинических проявлений диагностированных случаев рака молочной железы, чем у женщин, никогда не использовавших комбинированные гормональные контрацептивы.

В редких случаях на фоне применения комбинированных гормональных контрацептивов наблюдалось развитие доброкачественных опухолей печени, а в еще более редких - злокачественных. В отдельных случаях эти опухоли вызывали опасное для жизни внутрибрюшное кровотечение. При дифференциальной диагностике опухоль печени нужно учитывать при появлении у женщины, применяющей комбинированные гормональные контрацептивы, сильной боли в верхних отделах живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения.

Злокачественные опухоли могут быть опасными для жизни или приводить к смертельному исходу.

Другие состояния

Прогестероновый компонент препарата Мидиана^® является антагонистом альдостерона, обладающим калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев не отмечается увеличения содержания калия в сыворотке крови. Тем не менее, в клиническом исследовании у некоторых пациенток с легкими или умеренно выраженными нарушениями функции почек и сопутствующим применением калийсберегающих лекарственных препаратов при приеме дроспиренона происходило небольшое увеличение содержания калия в сыворотке крови. Таким образом, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови в первом цикле приема препарата у пациенток с почечной недостаточностью и у пациенток со значениями содержания калия до лечения на уровне ВГН, а также в случаях одновременного назначения лекарственных препаратов, задерживающих калий в организме.

У женщин с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом данного нарушения нельзя исключить повышение риска развития панкреатита во время применения комбинированных гормональных контрацептивов.

Хотя небольшое повышение АД было описано у многих женщин, применяющих комбинированные гормональные контрацептивы, клинически значимые повышения отмечались редко. Только в этих редких случаях оправдано немедленное прекращение применения комбинированных гормональных контрацептивов. Если во время применения комбинированных гормональных контрацептивов в случаях предшествующей артериальной гипертензии значения АД постоянно повышены, или значительно повышенное АД не удается контролировать применением антигипертензивных препаратов, комбинированные гормональные контрацептивы следует отменить. При необходимости применение комбинированных гормональных контрацептивов может быть продолжено, если на фоне проведения гипотензивной терапии достигаются нормальные значения АД.

Было отмечено, что следующие состояния развиваются или течение их усугубляется как во время беременности, так и на фоне применения комбинированных гормональных контрацептивов, однако их связь с применением комбинированных гормональных контрацептивов не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; конкременты желчного пузыря; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения применения комбинированных гормональных контрацептивов до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме.

Рецидивирующая холестатическая желтуха и/или вызванный холестазом зуд, которые развиваются впервые во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения применения комбинированных гормональных контрацептивов.

Хотя комбинированные гормональные контрацептивы могут оказывать влияние на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у пациенток с сахарным диабетом, использующих низкодозированные комбинированные гормональные контрацептивы (содержащие <0.05 мг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщин с сахарным диабетом следует тщательно наблюдать, особенно в начале применения комбинированных гормональных контрацептивов.

Также сообщалось об усугублении течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и неспецифического язвенного колита при применении комбинированных гормональных контрацептивов.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин, имевших хлоазму беременных в анамнезе. Женщины со склонностью к развитию хлоазмы во время применения комбинированных гормональных контрацептивов должны избегать длительного пребывания на солнце или воздействия ультрафиолетового излучения.

В одной таблетке препарата Мидиана^® содержится 48.17 мг лактозы моногидрата. Препарат не следует принимать пациенткам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы.

В одной таблетке препарата Мидиана^® содержится 0.070 мг соевого лецитина. Данный препарат не следует принимать пациенткам с гиперчувствительностью к арахису или сое.

Медицинское обследование

До начала применения или повторного назначения препарата Мидиана^® следует провести тщательный сбор анамнеза (включая семейный анамнез) и исключить беременность. Следует измерить АД, провести объективное обследование, руководствуясь информацией о противопоказаниях и особых указаниях и мерах предосторожности. Важно обратить внимание женщин на риск возникновения венозного и артериального тромбоза, включая риск применения препарата Мидиана^® по сравнению с другими комбинированными гормональными контрацептивами, на симптомы ВТЭ и АТЭ, а также на установленные факторы риска и предпринимаемые действия в случае подозрения на развитие тромбоза.

Необходимо, чтобы женщина внимательно прочитала "Инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства" и следовала представленным в ней рекомендациям. Частота и вид осмотров должны основываться на разработанных практических рекомендациях с их адаптацией для каждой конкретной женщины.

Следует предупредить женщину, что пероральные контрацептивы не предохраняют от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность комбинированных гормональных контрацептивов может снижаться в случае пропуска таблеток, расстройств со стороны ЖКТ или при сопутствующем применении других лекарственных препаратов.

Контроль цикла

На фоне приема комбинированных гормональных контрацептивов могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев использования. По этой причине оценка любых нерегулярных кровотечений является значимой только после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует исключить негормональные причины с проведением соответствующих диагностических мероприятий для исключения злокачественных новообразований или беременности. Они могут включать диагностическое выскабливание.

У некоторых женщин кровотечение отмены может не развиваться во время перерыва в приеме пероральных контрацептивов. Если комбинированные гормональные контрацептивы принимались согласно указаниям, описанным в разделе "Режим дозирования", то маловероятно, что у женщины наступит беременность. Тем не менее, если до первого отсутствия кровотечения отмены комбинированные гормональные контрацептивы принимались не в соответствии с инструкцией или отсутствуют подряд два кровотечения отмены, то до продолжения приема комбинированного гормонального контрацептива следует исключить беременность.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились.

До настоящего времени о передозировке комбинации дроспиренона и этинилэстрадиола не сообщалось.

Исходя из накопленного опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов, ожидаемыми симптомами передозировки могут быть: тошнота, рвота, у молодых девушек - незначительные вагинальные кровотечения.

Лечение: специфического антидота не существует, следует проводить симптоматическое лечение.

Взаимодействие между пероральными контрацептивами и другими лекарственными препаратами может приводить к возникновению прорывного маточного кровотечения и/или снижению контрацептивной защиты. В литературе описаны следующие виды лекарственного взаимодействия.

Влияние на метаболизм в печени

Некоторые лекарственные средства вследствие индукции микросомальных ферментов способны увеличивать клиренс половых гормонов (фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин и рифампицин). Возможно такое же влияние окскарбазепина, топирамата, фелбамата, ритонавира, гризеофульвина и препаратов на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

Сообщалось о возможном влиянии на метаболизм в печени ингибиторов ВИЧ-протеазы (например, ритонавира) и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (например, невирапина) и их комбинаций.

Влияние на кишечно-печеночную рециркуляцию

Клинические наблюдения показывают, что одновременное применение с некоторыми антибиотиками, такими как пенициллины и тетрациклины, снижает кишечно-печеночную рециркуляцию эстрогенов, что может приводить к снижению концентрации этинилэстрадиола.

Женщины, принимающие любые лекарственные препараты из вышеупомянутых классов или отдельные действующие вещества, должны использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к препарату Мидиана^® или перейти на любой другой метод контрацепции. Женщины, получающие постоянное лечение препаратами, содержащими активные вещества, индуцирующие активность ферментов печени, в течение 28 дней после их отмены дополнительно должны использовать негормональный метод контрацепции. Женщины, принимающие антибиотики (кроме рифампицина или гризеофульвина), должны временно использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к комбинированному пероральному контрацептиву, как во время приема препарата, так и в течение 7 дней после его отмены.

Если сопутствующее применение препарата начато в конце приема упаковки препарата Мидиана^®, прием таблеток из следующей упаковки следует начать без обычного перерыва в приеме.

Основные метаболиты дроспиренона в плазме человека образуются без вовлечения системы цитохрома Р450. Таким образом, ингибиторы этой ферментной системы не влияют на метаболизм дроспиренона.

Влияние препарата Мидиана^® на другие лекарственные препараты

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Кроме того, могут изменяться их концентрации в плазме и тканях: как повышаться (например, циклоспорин), так и снижаться (например, ламотриджин).

Основываясь на результатах исследований ингибирования in vitro и исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве индикаторов-субстратов, влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других активных веществ маловероятно.

Другие виды взаимодействия

У пациенток без почечной недостаточности одновременное назначение дроспиренона и ингибиторов АПФ или НПВП не оказывает существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение исследуемого препарата с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками не изучалось. В этом случае необходимо проводить измерение содержания калия в сыворотке крови в течение первого цикла приема препарата.

Для выявления возможного лекарственного взаимодействия следует проводить анализ информации, представленной в инструкциях по медицинскому применению сопутствующих препаратов.

Лабораторные исследования

Прием гормональных контрацептивов может влиять на результаты отдельных лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также концентрацию транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин и липидо/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена, свертывания крови и фибринолиза. Изменения обычно происходят в пределах лабораторных норм.

Вследствие своей небольшой антиминералокортикоидной активности, дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона плазмы крови.