Флуконазол, р-р для инфузий 2мг/мл 100мл бутылка №24

Противогрибковое средство, обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию. Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиадрогенной активностью.

Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при иммунодепрессии).

После в/в введения хорошо проникает во все ткани и жидкости организма. Концентрации флуконазола в плазме крови находятся в прямой пропорциональной зависимости от введенной дозы. Уровень равновесной концентрации 90% достигается к 45 сут. (при введении 1 раз/сут). V_d приближается к общему объему воды в организме. Связывание с белками плазмы составляет 11-12%. T_1/2 - длительный (около 30 ч). Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ), концентрация в СМЖ достигают 50% от концентрации в плазме; при грибковом менингите концентрация в СМЖ составляет около 80% от уровня в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое достигаются концентрации, превышающие сывороточные (селективное накопление). Циркулирующие в периферической крови метаболиты флуконазола не обнаружены. Выводится преимущественно почками (80% - в неизменном виде). Около 11% введенной дозы флуконазола выводится в виде метаболитов.

Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек. T_1/2 повышается у пациентов с нарушенной функцией почек - существует обратная зависимость между T_1/2 и клиренсом креатинина.

У детей были выявлены следующие параметры фармакокинетики флуконазола. При однократном в/в введении в дозе 3 мг/кг детям в возрасте 11 дней - 11 месяцев T_1/2 составляет 23 ч, AUC– 110.1 мкг*ч/мл. При многократном в/в введении в дозе 6 мг/кг недоношенным детям (около 28 недель развития) T_1/2 равен 74 ч в первые сутки с последующим уменьшением до 53-47 ч к 7-13 сут., AUC составляет 271 мкг*ч/мл в первые сутки с последующим увеличением до 490-360 мкг*ч/мл к 7-13 сут. При многократном в/в введении в дозе 3 мг/кг детям в возрасте 5-15 лет T_1/2 равен 15.5 ч, AUC – 41.6 мкг*ч/мл.

— системные поражения, вызванные грибами Cryptococcus, включая менингит, инфекции легких и кожи, как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в т.ч. у больных СПИДом, при трансплантации органов);

— профилактика криптококковой инфекции у больных СПИДом;

— генерализованный кандидоз: кандидемия, диссеминированный кандидоз (с поражением эндокарда, органов брюшной полости, органов дыхания, глаз и мочеполовых органов), в т.ч. у больных, получающих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к их развитию - лечение и профилактика.

В/в капельно. Продолжительность инфузии 1 флакона (100 мл) должна составлять не менее 60 мин у взрослых и 120 мин у детей.

Взрослым лекарственное средство назначается в следующих дозах:

При криптококковых инфекциях, в том числе при криптококковом менингите в первый день лечения назначают 400 мг лекарственного средства, затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта, при криптококковом менингите его продолжительность - 6-8 недель.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе, других инвазивных кандидозных инфекциях в первый день терапии назначают 400 мг флуконазола, затем - по 200 мг (при необходимости - 400 мг) в сут. Длительность лечения определяется индивидуально.

У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования лекарственного средства.

Больным с почечной недостаточностью режим дозирования флуконазола следует скорректировать, как указано ниже. При клиренсе креатинина более 50 мл/мин назначают обычную суточную дозу. При клиренсе креатинина менее 50 мл/мин, в случае однократного введения лекарственного средства изменение дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушениями функции почек при повторном введении лекарственное средство следует первоначально ввести ударную дозу от 50 до 400 мг.

После введения ударной дозы суточную дозу определяют с учетом показаний к применению и величины клиренса креатинина. При клиренсе креатинина 21-50 мл/мин вводят половину рекомендуемой дозы 1 раз в 24 ч или обычную дозу - 1 раз в 48 ч. При клиренсе креатинина 10-20 мл/мин вводят 1/3 рекомендуемой дозы 1 раз в 24 ч или обычную дозу - 1 раз в 72 ч. Больным, находящимся на гемодиализе, следует назначать лекарственное средство в стандартной дозе после каждого сеанса гемодиализа.

Детям при лечении генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции (в том числе криптококкового менингита) рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут. Лекарственное средство вводят ежедневно 1 раз/сут. Флуконазол не следует назначать детям в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых. У детей, как и у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу лекарственного средства следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых) в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

При переводе пациента с в/в введения на прием капсул или с перорального введения на в/в, нет необходимости изменять суточную дозу флуконазола.

Для новорожденных детей в возрасте менее 2 недель интервал между введениями лекарственного средства - 72 ч, детям в возрасте 2-4 недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч. При применении флуконазола у этих категорий больных необходим тщательный врачебный контроль.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, метеоризм, боль в животе, изменение вкуса, рвота, редко - нарушение функции печени (желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACTи ЩФ, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз), в т.ч. с легальным исходом.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко - судороги.

Со стороны органов кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: кожная сыпь, редко - мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции (в т.ч. ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд кожи).

Со стороны сердечнососудистой системы: увеличение продолжительности интервала Q-Т, мерцание/трепетание желудочков.

Прочие: редко - нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипер-триглицеридемия, гипокалиемия.

— гиперчувствительность (в т.ч. к другим азольным противогрибковым лекарственным средствам в анамнезе);

— одновременный прием терфенадина, цизаприда и астемизола;

— беременность, период лактации.

С осторожностью, по строгим медицинским показаниям: печеночная и/или почечная недостаточность, появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, одновременный прием потенциально гепатотоксических лекарственных средств, алкоголизм, детский возраст до 6 мес, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременый прием лекарственных средств, вызывающих аритмии).

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или других лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция фунгицидной терапии.

В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию почек и печени. При возникновении нарушений функции почек и печени следует прекратить прием лекарственного средства. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо, симптомы исчезают после прекращения терапии.

Больные СПИДом и злокачественными новообразованиями более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, лекарственное средство следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Необходим контроль протромбинового индекса при одновременном применении с антикоагулянтами кумаринового ряда.

Рекомендуется осуществлять контроль концентрации циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, т.к. у больных с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.

Влияние на способность управлять автомобилем и потенциально опасными механизмами

Ухудшение способности управлять автомашиной и механизмами, связанное с введением флуконазола, маловероятно.

Во время лечения не рекомендуется употреблять спиртные напитки и принимать седативные лекарственные средства.

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое: промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50%.

Флуконазол совместим с 5%, 10% или 20% раствором глюкозы, раствором Рингера, раствором Хартмана, раствором хлористого калия в глюкозе, раствором натрия бикарбоната 4.2%, изотоническим раствором натрия хлорида. Смешивать раствор флуконазола для инфузий с любыми другими лекарственными средствами не рекомендуется.

Повышает эффективность кумариновых антикоагулянтов (увеличение протромбинового времени; варфарина - в среднем на 12%), концентрацию зидовудина (увеличение побочных эффектов зидовудина), циклоспорина (при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут), рифабутина (при одновременном применении описаны случаи увеита) и фенитоина в клинически значимой степени (при сочетанном применении необходим контроль концентрации фенитоина в плазме).

Удлиняет T_1/2 теофиллина и увеличивает риск развития интоксикации (необходима коррекция его дозы).

Флуконазол усиливает фармакологическое действие антигистаминных средств (астемизол); бензодиазепинов короткого периода действия (при применении с мидазоламом (повышение риска психомоторных эффектов), триазоламом необходимо тщательное наблюдение за пациентом с целью соответствующего снижения дозы бензодиазепина в случае необходимости); такролимуса - риск нефротоксичности. При одновременном приеме с производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови и, если необходимо, производить коррекцию дозы гипогликемических лекарственных средств (т.к. флуконазол удлиняет T_1/2).

Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на 40%, рифампицин уменьшает T_1/2 на 20% и AUC - на 25%.

Терфенадин и цизаприд повышают риск возникновения аритмий, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades depointes).