Флуконазол Фармлэнд, капсулы 50мг банка полимерная №14

Противогрибковый препарат. Ингибирует активность грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450; останавливает превращение ланостерола грибковой клетки в мембранный липид эргостерол. В результате этого увеличивается проницаемость клеточной мембраны, нарушается ее рост и репликация.

Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз на фоне подавленного иммунитета), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton sppю; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum при нормальном или подавленном иммунитете.

У некоторых Candida krusei, дерматофитов (Microsporum, Trichophyton), Aspergillus spp. после длительного профилактического применения флуконазола развивается невосприимчивость к нему и перекрестная невосприимчивость c другими азолами.

Всасывание

При приеме внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его концентрация в плазме крови (и общая биодоступность) превышает 90% от концентрации флуконазола в крови при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. C_max достигается через 0.5-1.5 ч после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе.

Распределение

90% C_ss достигается к 4-5 дню лечения препаратом при приеме 1 раз/сут. Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь 90% С_ss ко 2-му дню. Кажущийся V_d приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы - низкое (12%), а T_1/2 составляет приблизительно 30 ч.

Флуконазол Фармлэнд хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации препарата в грудном молоке, слюне и мокроте аналогичны его уровням в плазме. У больных грибковым менингитом концентрация флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% от его концентрации в плазме. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол Фармлэнд накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сутки концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения – только 5.8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед. концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23.4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7.1 мкг/г. С_ss в вагинальном секрете достигается через 8 ч после приема внутрь и удерживается на этом уровне не менее 24 ч.

Метаболизм и выведение

В основном флуконазол выводится почками: приблизительно 80% препарата выводится с мочой в неизменном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено. Длительный T_1/2 из плазмы (30 ч) у людей позволяет принимать препарат 1 раз/сут при вагинальном кандидозе и 1 раз в неделю при других показаниях.

Лечение грибковых инфекций у взрослых:

— криптококковый менингит;

— кокцидиоидомикоз;

— инвазивный кандидоз;

— кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

— хронический оральный атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов), если гигиены полости рта или местного лечения недостаточно;

— вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не подходит;

— кандидозный баланит, когда местная терапия не подходит;

— дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия неуместна;

— дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средства неуместно.

Профилактика грибковых инфекций у взрослых

— рецидив криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива;

— рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые имеют высокий риск возникновения рецидива;

— для уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 и более эпизодов в год);

— профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию или у пациентов, получающих т рансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Применение флуконазола у детей и подростков до 17 лет

Препарат в форме капсул можно применять у детей тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что обычно возможно в возрасте от 5 лет.

— лечение кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода);

— лечение инвазивных кандидозов;

— лечение криптококкового менингита;

— профилкатика кандиозных инфекций у больных со сниженным иммунитетом;

— препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию препаратом Флуконазол Фармлэнд можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований, после получения результатов антибактерильную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥1/10) являются головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня АЛТ, АСТ и ЩФ.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия; редко - агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилаксия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита; редко - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психические нарушения: нечасто - бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - судороги, головокружение, парестезии, нарушения вкуса; редко - тремор.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - вертиго.

Со стороны сердца: редко - пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт", удлинение интервала QT.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто - запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение уровня АЛТ, АСТ, ЩФ; нечасто - холестаз, желтуха, повышение уровня билирубин; редко - печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Со стороны костно-мышченой системы: нечасто - миалгия.

Общие реакции: нечасто - повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети

Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.

— гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ препарата;

— одновременное применение флуконазола и терфенадина у пациентов, которые получают флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения);

— одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP2А4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина).

Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, Флуконазол Фармлэнд не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20%. Поэтому Флуконазол Фармлэнд не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций для дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций для дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Мочевыделительная система. У пациентов с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. "Режим дозирования").

Гепатобилиарная система. У пациентов с нарушением функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии. При изменении функциональных проб печени на фоне применения флуконазола необходимо тщательное наблюдение с целью раннего выявления более тяжелого поражения печени. Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в т.ч. и Флуконазол Фармлэнд, ассоциируются с удлинением интервала QT на ЭКГ. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт" при применении препарата флуконазол. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение лекарственных средств, влияющих на интервал QT. Флуконазол Фармлэнд следует с осторожностью применять у пациентов с риском развития аритмий. Одновременное применение с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал QT и метаболизируются с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказано.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и пролонгирует интервал QT при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и Флуконазол Фармлэнда не рекомендуется.

Дерматологические реакции. Во время применения флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, что можно связать с применением препарата Флуконазол Фармлэнд, его дальнейшее применение следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием нужно тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или полиморфной эритемы применение препарата Флуконазол Фармлэнд следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Также флуконазол является ингибитором изофермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно получающих Флуконазол Фармлэнд и препараты с узким терапевтическим индексом, которые метаболизируются при участии CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и препарата Флуконазол Фармлэнд в дозе менее 400 мг/сут.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы lapp и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния флуканозола на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами не проводили. Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог при применение препарата Флуконазол Фармлэнд. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Получено сообщение о передозировке флуконазола.

Симптомы: галлюцинации и параноидальное поведение.

Лечение: при необходимости - промывание желудка; следует проводить симптоматическую поддерживающую терапию.

Флуконазол в значительной степени выводится с мочой, форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови на 50%.

Противопоказано сочетанное применение препарата Флуконазол Фармлэнд и следующих лекарственных средств

Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в т.ч. о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт" у пациентов, одновременно принимающих Флуконазол Фармлэнд и цизаприд. В контролируемом исследовании показано, что одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза/сут приводило к значительному повышению концентрации цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. "Противопоказания").

Терфенадин: исследование взаимодействия этих препаратов было проведено путем анализа случчев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QT у пациентов, получающих азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут не было выявлено удлинение интервала QT. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг продемонстрировало, что применение флуконазола в дозах 400 мг или выше значительно повышает концентрацию терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано. При применении препарата Флуконазол Фармлэнд в дозах ниже 400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол: совместное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях - до пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное применение препарата Флуконазол Фармлэнд и астемизола противопоказано.

Пимозид и хинидин: совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное применение препарата Флуконазол Фармлэнд и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение эритромицина и препарата Флуконазол Фармлэнд потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт") и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение препарата Флуконазол Фармлэнд и следующих лекарственных средств

Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт") и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Совместное применение препарата Флуконазол Фармлэнд и следующих лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы

Влияние других лекарственных средств на Флуконазол Фармлэнд

Исследования взаимодействия продемонстрировали, что одновременное употребление пищи, циметидина, антацидов или последующее облучение всего тела для пересадки костного мозга, не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию препарата Флуконазол Фармлэнд при его пероральном применении.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и уменьшало T_1/2 флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, получающих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы препарата Флуконазол Фармлэнд.

Влияние препарата Флуконазол Фармлэнд на другие лекарственные средства

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором CYP3A4. Также флуконазол является ингибитором CYP2С19. Кроме наблюдаемого/документально подтвержденного взаимодействия, описанного ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP2C9 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью, при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4-5 сут после его применения в связи с его длительным T_1/2.

Алфентанил: при одновременном применении алфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно из-за ингибирования CYP3A4. Может быть необходима коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует провести коррекцию дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции Candida albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7.5 мг перорально приводило к повышению AUC и T_1/2 в 3.7 и 2.2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 250 мrг триазолама перорально приводило к повышению AUC и T_1/2 в 4.4 и 2.3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триалозама. Если пациенту, который проходит курс лечения Флуконазол Фармлэнд, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий контроль за состоянием пациента.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может быть необходима коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) C_max и AUC целекоксиба повышались на 68% и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и Флуконазол Фармлэнда может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом в результате возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же, в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГмГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. При необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом по поводу возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня КФК. В случае повышения уровня КФК, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2.7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1.8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови через угнетение CYP3A4.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови вероятно путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении за счет угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-3174), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и и препарата Флуконазол Фармлэнд может быть необходима коррекция дозы метадона.

НПВП: при одновременном применении с флуконазолом C_max и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81%, соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) C_max и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15% и 82%, соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена. Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение флуконазола в дозе 200 мг и фенитоина в дозе 250 мг в/в приводит к повышению AUC₂₄ фенитоина на 75% и С_min на 128%. При одновременном применении лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови во избежание развития токсического действия фенитоина.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые в течение длительного времени одновременно получают Флуконазол Фармлэнд и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после отмены препарата Флуконазол Фармлэнд.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и C_max саквинавира примерно на 50% и 55%, соответственно, вследствие угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и вследствие ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействие между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовалось, поэтому оно может быть более выраженным. Возможно потребуется коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины: при одновременном применении флуконазол пролонгирует T_1/2 пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить регулярный контроль концентрации глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с Флуконазол Фармлэнд.

Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к уменьшению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. У пациентов, получающих теофиллин в высоких дозах и имеющих повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует проводить тщательный мониторинг развития токсических эффектов теофиллина. При необходимости следует корректировать дозу теофиллина.

Алкалоиды барвинка: хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно вследствие ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщалось, что у пациента, который одновременно принимал трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдоопухоли головного мозга, исчезнувшего после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2С9 и CYP3А4): одновременное применение вориконазола внутрь (по 400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 ч в течение 2.5 дней) и флуконазола перорально (400 мг в 1-й день, затем по 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению C_max и AUCт вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Не известно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после препарата Флуконазол Фармлэнд следует проводить наблюдения относительно развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин: Флуконазол повышает С_max и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении. T_1/2 зидовудина также увеличивался примерно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. Пациентам, которые получают такую комбинацию лекарственных средств, требуется наблюдение по поводу развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин: в ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном разовом применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никакого значимого фармакокинетического взаимодействия обнаружено не было.

Пероральные контрацептивы: проводилось 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела - на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение Флуконазол Фармлэнда в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.