Лекоклар, гранулы для приг. суспензии для приема внутрь 125мг/5мл 60мл флакон №1

Антибиотик группы макролидов.

Кларитромицин представляет собой полусинтетическое производное эритромицина А. Его антибактериальная активность сводится к связыванию с 50S-субъединицей рибосом чувствительных бактерий и подавлению синтеза белка. Препарат высоко активен в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) кларитромицина, в целом, в 2 раза ниже МИК эритромицина.

14-гидроксиметаболит кларитромицина тоже обладает антибактериальными свойствами. МИК этого метаболита эквивалентны или вдвое превышают значение МИК исходного соединения, за исключением МИК для Haemophilus influenzae, в отношении которой 14-гидроксиметаболит в 2 раза активнее исходного соединения.

Контрольные точки

EUCAST (Европейская комиссия по тестированию антибактериальной чувствительности):

Staphylococcus spp.: ≤ 1 мкг/мл чувствительный, > 2 мкг/мл резистентный;

Haemophilus influenzae: ≤ 1 мкг/мл чувствительный, > 32 мкг/мл резистентный;

Streptococcus pneumoniae: ≤ 0.25 мкг/мл чувствительный, > 0.5 мкг/мл резистентный;

Streptococcus spp. (группы А, В, С, G): ≤ 0.25 мкг/мл чувствительный, > 0.5 мкг/мл резистентный;

Moraxella catarrhatis ≤0.25 мкг/мл чувствительный, > 0.5 мкг/мл резистентный.

Чувствительность

Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать географически и со временем, поэтому желательна местная информация относительно резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует проконсультироваться с экспертом, когда местная распространенность резистентности такова, что целесообразность препарата, по крайней мере, для лечения некоторых видов инфекций является сомнительной.

Обычно чувствительные виды

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Corynebacterium diphteriae, Streptococcus группы F; аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Legionella spp., Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida; анаэробные микрорганизмы: Clostridum spp. отличные от Clostridum difficile; другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Clamydophila psitacci, Mycobacterium spp., Mycoplasma pneumoniae.

Виды, чья приобретенная резистентность может представлять проблему

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus spp.⁺, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный и метициллин-резистентный⁺), Staphylococcus epidermidis⁺, Streptococcus групп А*, В, С, G, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae*⁺; аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori; анаэробные микроорганизмы: Bacteroides spp., Peptococcus/Peptostreptococcus spp.

Микроорганизмы с естественной резистентиостью

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter spp., Enterobacteria spp., Pseudomonas aeruginosa; анаэробные микроорганизмы: Fusobacterium spp.; другие микроорганизмы: Mycobacterium tuberculosis.

* Виды, эффективность воздействия на которых продемонстрирована в клинических испытаниях.

⁺ Виды, которые демонстрируют высокий уровень устойчивости (т.е. более 50%), в одном или более регионе/стране ЕС.

Чувствительность и резистентность к кларитромицину Streptococcus pneumoniae и Streptococcus spp . можно предсказать тестированием эритромицином.

Данные большинства современных контролированных, рандомизированных клинических исследований свидетельствуют о том, что кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза/сут в комбинации с другими антибиотиками, такими как амоксициллин, метронидазол или омепразол (назначаемыми в рекомендуемых дозах), в течение 7 дней позволяет получить >80% уровень уничтожения Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью ЖКТ. Как и ожидалось, значительно меньшего уровня уничтожения бактерий удавалось добиться у больных, инфицированных исходно метронидазол-резистентными штаммами Helicobacter pylori. Таким образом, при подборе адекватного режима комбинированной терапии инфекции Helicobacter pylori следует принимать во внимание местную информацию о распределении бактериальной резистентности и местные терапевтические рекомендации. Кроме того, у больных со стойкими инфекциями необходимо учитывать возможность развития вторичной резистентности (при исходной восприимчивости штаммов) к антибактериальным препаратам для изменения тактики лечения.

Всасывание

Кларитромицин быстро и эффективно всасывается из ЖКТ, преимущественно, в тонкой кишке, но подвергается активному метаболизму в печени при пероральном применении. Абсолютная биодоступность таблетки кларитромицина в 250 мг составляет примерно 50%. Биодоступность суспензии эквивалентна или немного превышает биодоступность таблеток. Фармакокинетический профиль суспензии у детей примерно соответствует таковому у взрослых. Прием пищи незначительно замедляет всасывание, но не влияет на степень биодоступности препарата. Таким образом, кларитромицин можно назначать вне зависимости от приема пищи. Химическая структура кларитромицина (6-О-метилэритромицин) делает его устойчивым к воздействию кислоты в желудке.

После приема препарата внутрь в дозе 250 мг 2 раза/сут C_max кларитромицина у взрослых составляли 1-2 мкг/мл. После приема в дозе 500 мг 2 раза/сут, C_max кларитромицина составляла 2.8 мкг/мл. У детей наблюдались следующие равновесные параметры после девятого приема кларитромицина в дозе 7.5 мг/кг 2 раза/сут: C_max - 4.60 мкг/мл, AUC - 15.7 мкг×ч/мл и Т_max - 2.8 ч. Соответствующие средние показатели для 14-гидроксиметаболита составляли соответственно 1.64 мкг/мл, 6.69 мкг×ч/мл и 2.7 ч.

При назначении в дозе 250 мг 2 раза/сут C_max в плазме микробиологически активного метаболизма составляет 0.6 мкг/мл. Равновесное состояние устанавливается через 2 дня приема.

Распределение

Кларитромицин хорошо проникает в различные среды организма, V_d составляет 200-400 л. В некоторых тканях формируются концентрации препарата, превышающие в несколько раз таковые в циркулирующей крови. Повышенное содержание было выявлено в тканях миндалин и легких. Кларитромицин также проникает в слизистую оболочку желудка.

Кларитромицин примерно на 80% связывается с белками плазмы.

Метаболизм и выведение

Кларитромицин быстро и активно метаболизируется в печени. Основные метаболические пути: N-деалкилирование, окисление и стереоспецифическое гидроксилирование по С14 атому. Для кларитромицина характерна нелинейная фармакокинетика, т.к. как при применении препарата в высоких дозах происходит насыщение метаболизма в печени.

T_1/2 возрастает от 2-4 ч при приеме в дозе 250 мг 2 раза/сут до 5 ч при приеме в дозе 500 мг 2 раза/сут. При приеме в дозе 250 мг кларитромицина каждые 12 ч T_1/2 активного 14-гидроксиметаболита составляет 5-6 ч.

После перорального приема радиоактивного кларитромицина 70-80% радиоактивности определялось в фекалиях. Примерно 20-30% кларитромицина выводится в неизмененном виде с мочой. При повышении дозы препарата этот показатель возрастает. Если не снижать дозу кларитромицина, при почечной недостаточности уровень кларитромицина в плазме повышается.

Общий клиренс препарата в плазме составляет примерно 700 мл/мин, а почечный клиренс - 170 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Снижение функционального состояния почек приводит к повышенным плазменным уровням кларитромицина и активного метаболита.

Лечение острых и хронических инфекций, вызываемых микроорганизмами, чувствительными к кларитромицину:

— инфекции верхних дыхательных путей (в т.ч. тонзиллит, фарингит, синусит);

— острый средний отит;

— инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. бронхит, внебольничная пневмония);

— обострение хронического бронхита;

— инфекции кожи и мягких тканей легкой или умеренной степени выраженности.

В составе комбинированной терапии с антибактериальными и противоязвенными препаратами для эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori.

Следует принимать во внимание официальные руководства по оптимальному применению антибактериальных препаратов.

Дозу препарата Лекоклар^® устанавливает врач в зависимости от клинического состояния пациента.

Взрослые и подростки

Стандартная доза препарата составляет 250 мг каждые 12 ч. При тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг каждые 12 ч.

Продолжительность лечения препаратом определяется клиническим состоянием пациента. Длительность лечения в любых случаях определяется врачом. Обычная продолжительность лечения у детей в возрасте до 12 лет составляет 5-10 дней, у взрослых и подростков -7-14 дней.

При фарингите и тонзиллите, вызванном Streptococcus pyogenes, принимают по 250 мг каждые 12 ч в течение 10 дней;

при остром гайморите - 500 мг каждые 12 ч в течение 14 дней;

при обострении хронического бронхита, вызванного Haemophilus influenzae - по 500 мг каждые 12 ч в течение 7-14 дней;

при обострении хронического бронхита, вызванного Haemophilus parainfluenzae - по 500 мг каждые 12 ч в течение 7 дней;

при обострении хронического бронхита, вызванного Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae - по 250 мг каждые 12 ч в течение 7-14 дней;

при внебольничной пневмонии, вызванной Haemophilus influenzae - по 250 мг каждые 12 ч в течение 7 дней;

при внебольничной пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae - по 250 мг каждые 12 ч в течение 7-14 дней;

при неосложненных инфекциях кожи и подкожной клетчатки, вызванных Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes - пo 250 мг каждые 12 ч в течение 7-14 дней.

Для эрадикации Helicobacter pylori у взрослых комбинированную терапию, включающую, например, кларитромицин 500 мг 2 раза/сут в комбинации с амоксициллином 1000 мг 2 раза/сут и омепразолом 20 мг 2 раза/сут, следует назначать на 7-дневный срок. Следует также учитывать местные рекомендации по эрадикации Helicobacter pylori.

При нарушениях функции почек максимальную рекомендуемую дозу препарата следует снижать пропорционально степени поражения почек. При КК менее 30 мл/мин дозу следует снижать в 2 раза - до 250 мг/сут или, в случае наиболее тяжелых инфекций, до 250 мг 2 раза/сут. Продолжительность терапии у таких пациентов не должна превышать 14 дней.

Дети в возрасте до 12 лет

Рекомендованная доза составляет 15 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема.

*Дети с массой тела менее 8 кг должны получать дозу, рассчитанную на основании их массы тела (15 мг/кг/сут, разделенные на 2 приема).

Опыт применения препарата у детей младше 6 месяцев ограничен.

Лечение внебольничной пневмонии у детей в возрасте до 3 лет не зарегистрировано.

При почечной недостаточности, особенно при КК < 30 мл/мин, дозу препарата следует уменьшить в 2 раза, т.е. до 7.5 мг/кг 1 раз/сут, а продолжительность лечения не должна превышать 14 дней.

Способ применения препарата

Перед применением следует приготовить водную суспензию гранул. Флакон следует заполнить 2/3 требуемого количества воды, тщательно встряхнуть, долить воду до отметки и еще раз встряхнуть. Перед каждым применением флакон следует активно встряхивать. После растворения порошка образуется белая или бежевая суспензия.

Для перорального приема препарата после приготовления используют идущий в комплекте дозировочный шприц или мерную ложку. Если препарат вводится с помощью шприца для перорального дозирования, в горлышко флакона следует поместить адаптер для шприца.

После приема внутрь гранулы суспензии могут вызывать привкус горечи. Этот эффект можно предотвратить, если сразу после приема суспензии что-нибудь съесть или выпить.

Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Пища не влияет на степень биодоступности кларитромицина.

Наиболее частыми неблагоприятными реакциями, связанными с лечением кларитромицином, как у взрослых, так и у детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и изменение вкуса. Эти неблагоприятные реакции обычно слабо выражены и согласуются с профилем безопасности макролидных антибиотиков.

При проведении клинических испытаний среди пациентов с наличием или отсутствием в анамнезе микобактериальной инфекции достоверного отличия в частоте данных неблагоприятных реакций со стороны ЖКТ не отмечено.

Приведенные ниже данные о побочных эффектах кларитромицина основаны на результатах клинических испытаний и постмаркетинговом опыте.

Частота возникновения побочных реакций, хотя бы минимально связанных с приемом кларитромицина, классифицирована следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10 000, <1/1000), очень редкие (<1/10 000) и с неизвестной частотой (неблагоприятные реакции, полученные на основании постмаркетингового опыта применения препарата; частота не может быть оценена по имеющимся данным). В пределах каждой группы частота неблагоприятных реакций представлена в порядке уменьшения ее тяжести при возможности оценки ее степени.

Инфекционные и паразитарные заболевания: частые - оральный кандидоз; нечастые - кандидоз, вагинальная инфекция; частота неизвестна - псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма. Как и в случае других антибиотиков, продолжительный прием может привести к росту нечувствительных микроорганизмов.

Со стороны системы кроветворения: нечастые - лейкопения, тромбоцитоз; очень редкие - тромбоцитопения; частота неизвестна - агранулоцитоз, кровоточивость.

Со стороны иммунной системы: нечастые - аллергические реакции от крапивницы и высыпаний на коже до анафилактического шока.

Со стороны обмена веществ: нечастые - анорексия, сниженный аппетит; частота неизвестна - гипогликемия.

Со стороны психики: частые - бессонница; нечастые - беспокойство, нервозность, вскрикивание; очень редкие - галлюцинации, психотическое расстройство, дезориентация, деперсонализация, интенсивные сновидения и спутанность сознания; частота неизвестна - состояние оглушенности, депрессия, тревога, маниакальное поведение.

Со стороны нервной системы: частые - дисгезия, головная боль, изменение вкуса и запаха; нечастые - головокружение, сонливость, тремор; очень редкие - судороги, парестезия; частота неизвестна - потеря вкусовых ощущений, паросмия, аносмия.

Со стороны органа слуха: нечастые - вестибулярное головокружение, нарушение слуха, звон в ушах; очень редкие - обратимая потеря слуха; частота неизвестна - глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечастые - сильное сердцебиение; очень редкие - удлинение интервала QT, нарушение сердечного ритма по типу "пируэт", желудочковая тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: частые - диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе, стоматит, глоссит, обратимое изменение цвета языка и зубов; нечастые - гастрит, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, печеночная недостаточность, которая обычно обратима, гепатит и холестаз с желтухой или без нее; очень редкие - острый панкреатит, псевдомембранозный колит разной степени тяжести, сообщалось о случаях летальной печеночной недостаточности, обычно на фоне уже имеющихся заболеваний печени или приема других гепатотоксических лекарственных средств; частота неизвестна - паренхиматозная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые - сыпь, гипергидроз; нечастые - зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь; очень редкие - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна - лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), угри.

Со стороны костно-мышечной системы: нечастые - артралгия, миалгия, мышечные спазмы; частота неизвестна - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редкие - почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороны организма в целом: нечастые - гипертермия, астения.

Со стороны лабораторных показателей: частые - нарушение функциональных печеночных тестов, повышение азота мочевины крови; нечастые - увеличение прогромбинового времени, повышение сывороточного креатинина, повышение уровня АЛТ, АСТ; очень редкие - гипогликемия, особенно после одновременного приема с гипогликемических препаратов (в т.ч. инсулина); частота неизвестна - увеличение показателя МНО, изменение окраски мочи.

Крайне редко встречается печеночная недостаточность с летальным исходом, связанная главным образом с тяжелыми основными заболеваниями и/или приемом сопутствующих лекарственных средств.

Особое внимание следует уделять диарее, т.к. диарея, ассоциированная с Closiridium difficile, описана при приеме практически всех антибактериальных средств, включая кларитромицин. Ее тяжесть может варьировать от незначительной до летального колита.

При возникновении тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лечение кларитромицином следует немедленно прекратить и начать неотложные медицинские мероприятия. Лекоклар^®, как и другие макролиды, может вызывать удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию и нарушение сердечного ритма по типу "пируэт".

При совместном приеме кларитромицина со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом описано несколько случаев рабдомиолиза.

Имеются постмаркетинговые сообщения о токсичности колхицина (иногда с летальным исходом) при его совместном применении с кларитромицином, особенно у пожилых лиц и пациентов с почечной недостаточностью.

Имеются редкие сообщения о развитии гипогликемии при совместном приеме гипогликемических средств для приема внутрь или инсулина.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственных взаимодействиях и влиянии на ЦНС (например, сонливость и спутанность сознания) при совместном приеме кларитромицина и триазолама. При подозрении на усиление фармакологического влияния на ЦНС рекомендуется наблюдение за пациентами.

При совместном применении кларитромицина и варфарина имеется риск тяжелых кровотечений и значительного повышения показателей MHO и протромбинового времени. У пациентов, одновременно принимающих Лекоклар^® и пероральные антикоагулянты, следует часто контролировать данные показатели.

Ожидается, что частота, вид и тяжесть неблагоприятных реакций у детей те же, что и у взрослых.

У пациентов со СПИД и других иммунокомпрометированных пациентов, получавших более высокие дозы кларитромицина в течение продолжительного периода для лечения микобактериальных инфекций, часто было трудно отделить неблагоприятные реакции, возможно связанные с приемом кларитромицина, от симптомов заболевания, обусловленных ВИЧ или интеркуррентным заболеванием. У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в общей суточной дозе 1-2 г, наиболее частыми неблагоприятными реакциями были: тошнота, рвота, изменение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение уровней АСТ и АЛТ в сыворотке. Одышка, бессонница и сухость во рту встречались с меньшей частотой, сравнимой с таковой у пациентов, получавших 1-2 г, но возникавшей в 3-4 раза чаще при приеме кларитромицина в суточной дозе 4 г.

У иммунокомпрометированных пациентов при оценке лабораторных показателей учитывались параметры, существенно выходящие за границы нормы (т.е. за верхнюю и нижнюю границу нормы) для специальных тестов. С учетом данных критериев около 2-3% таких пациентов, получавших 1-2 г кларитромицина в сутки, имели значительно повышенные уровни ACT и АЛТ и аномально низкое количество лейкоцитов и тромбоцитов. У более низкого процента пациентов в двух данных группах отмечались повышенные уровни азота мочевины крови. Несколько более высокая частота аномальных показателей для всех параметров, кроме лейкоцитов крови, отмечена у пациентов, получавших 4 г препарата в сутки.

— одновременное применение с астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином, т.к. это может привести к удлинению интервала QT и нарушениям сердечного ритма, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и аритмию типа "пируэт";

— одновременное применение с эрготамином или дигидроэрготамином, поскольку это может привести к токсичности производных спорыньи;

— наличие в анамнезе удлинения интервала QT или желудочковых аритмий, в т.ч. типа "пируэт";

— одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) - ловастатином или симвастатином - в связи с риском развития рабдомиолиза;

— гипокалиемия (риск удлинения интервала QT);

— тяжелое нарушение функции печени и почек одновременно;

— повышенная чувствительность к кларитромицину, другим антибиотикам группы макролидов или любым вспомогательным веществам препарата.

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью. Следует учитывать возможность почечной недостаточности у пожилых пациентов.

Кларитромицин выводится, главным образом, печенью. Поэтому следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с нарушениями функции печени.Описаны случаи летальной печеночной недостаточности. Возможно, у некоторых пациентов они развились на фоне уже имевшихся заболеваний печени или на фоне приема других гепатотоксичных лекарственных средств. При развитии таких признаков и симптомов поражения печени, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или вздутие живота, пациент должен обратиться к лечащему врачу.

При приеме почти всех антибактериальных средств (в т.ч. и макролидов) имеется вероятность развития псевдомембранозного колита разной степени тяжести, вплоть до угрожающего жизни. Почти все антибиотики, включая кларитромицин, могут вызывать диарею, ассоциированную с Clostridium difficile (CDAD) разной степени тяжести - от легкой диареи до летального колита. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную флору толстой кишки, что может приводить к избыточному росту Clostridium difficile. Следует помнить о вероятности CDAD у всех пациентов с диареей на фоне или после приема антибиотиков. Необходим тщательный сбор анамнеза, так как развитие CDAD описано спустя более 2 месяцев после приема антибактериальных средств. Поэтому в таких случаях, несмотря на наличие показаний, следует рассмотреть вопрос об отмене Лекоклара. Необходимо проведение бактериального посева и назначение соответствующей терапии. Следует избегать назначения препаратов, замедляющих перистальтику.

У пациентов, принимающих кларитромицин, описано обострение симптомов myasthenia gravis.

Имеются постмаркетинговые сообщения о токсичности колхицина при его совместном применении с кларитромицином, особенно у пациентов пожилого возраста, у части из которых отмечалась почечная недостаточность. У некоторых таких пациентов описаны смертельные случаи. При необходимости совместного назначения колхицина и Лекоклара у пациента следует контролировать клинические симптомы токсичности колхицина.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении Лекоклара и триазолобензодиазепинов, таких как триазолам и мидазолам.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении Лекоклара с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами. Во время и после лечения следует наблюдать за функциональным состоянием вестибулярного аппарата и слуха.

Из-за риска увеличения интервала QT Лекоклар^® должен назначаться с осторожностью пациентам с ИБС, тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, брадикардией (менее 50 уд./мин) или при одновременном назначении других лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT. Лекоклар^® не должен назначаться пациентам с врожденным или документально подтвержденным приобретенным удлинением интервала QT или наличием желудочковых аритмий в анамнезе.

Ввиду появляющейся резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам важно исследовать его чувствительность к кларитромицину при внебольничной пневмонии. При внутрибольничной пневмонии следует применять Лекоклар^® в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести чаще всего вызываются Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может обладать резистентностью к макролидам. Поэтому важным является определение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам. При невозможности применения бета-лактамных антибиотиков (например, в связи с аллергией) препаратами выбора могут быть другие антибиотики, такие как клиндамицин. В настоящее время считается, что макролиды играют роль в лечении лишь некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например, вызываемых Corynebacterium minutissimum (эритразма), вульгарных угрей, рожистого воспаления и в ситуациях, когда для лечения не может быть использован пенициллин.

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, необходимо немедленно прекратить лечение Лекокларом и начать неотложные лечебные мероприятия.

Лекоклар^® с осторожностью должен применяться для лечения пациентов, получающих терапию индукторами CYP3A4.

Применение Лекоклара одновременно с ловастатином или симвастатином противопоказано. При назначении кларитромицина (как и других макролидов) описано повышение концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Имеются редкие сообщения о развитии рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших указанные препараты. Такие пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов миопатии. Также описаны редкие случаи рабдомиолиза при совместном приеме кларитромицина с аторвастатином или розувастатином. В период лечения Лекокларом аторвастатин или розувастатин следует принимать в минимальных дозах. Следует рассмотреть коррекцию дозы статина или назначение препарата, метаболизм которого не связан с CYP3A (например, флувастатин или правастатин).

Одновременный прием Лекоклара и гипогликемических средств для приема внутрь и/или инсулина может приводить к развитию выраженной гипогликемии. При одновременном приеме с рядом гипогликемических препаратов (натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и розиглитазон) может отмечаться подавление фермента CYP3A кларитромицином, что приводит к гипогликемии. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы.

При одновременном назначении кларитромицина и варфарина имеется риск тяжелых кровотечений и значительного повышения показателей MHO, а также протромбинового времени. У пациентов, одновременно получающих Лекоклар^® и пероральные антикоагулянты, в период лечения следует контролировать показатели MHO и протромбинового времени.

Кларитромицин может являться препаратом выбора для лечения инфекции Helicobacter pylori при развитии лекарственно-резистентных микроорганизмов.

Как и в случае применения других антибиотиков, длительный прием Лекоклара может приводить к колонизации повышенным количеством нечувствительных к препарату бактерий и грибов. При присоединении суперинфекции должна быть начата соответствующая терапия.

Следует также обращать внимание на возможность развития перекрестной резистентности между Лекокларом и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Данный препарат содержит 2.4 г сахарозы на 5 мл готовой к употреблению суспензии. Это следует принимать во внимание у пациентов с сахарным диабетом.

Пациенты с такой редкой наследственной патологией, как непереносимость фруктозы, нарушение всасывания глюкозы-галактозы или дефицит сахаразы-изомальтазы, не должны принимать данный препарат.

Применение у пожилых пациентов

В исследовании в стационарном состоянии показано, что при приеме здоровыми пожилыми добровольцами (от 65 лет до 81 года) 500 мг кларитромицина каждые 12 ч, C_max и AUC кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина увеличивались по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев. Данные изменения в фармакокинетике соответствуют известному возрастному снижению почечной функции. В клинических исследованиях у пожилых пациентов не наблюдалось повышения частоты побочных реакций по сравнению с молодыми пациентами. Коррекция дозы должна рассматриваться у пожилых пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивы к развитию аритмии типа "пируэт" (torsades de pointes) по сравнению с молодыми пациентами.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Данные о влиянии препарата на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами отсутствуют. Перед выполнением этих действий должно быть принято во внимание возможное возникновение неблагоприятных реакций в виде головокружения, спутанности сознания и дезориентации.

Симптомы: описанные случаи свидетельствуют о том, что прием кларитромицина в высоких дозах приводит к проявлению желудочно-кишечных симптомов. У одного больного с биполярным расстройством в анамнезе, принявшим 8 г кларитромицина, наблюдалось изменение ментального статуса, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: нежелательные реакции, развивающиеся при передозировке, следует купировать быстрым выведением неабсорбировавшегося препарата и проведением поддерживающей терапии. Как и при приеме других макролидов, содержание кларитромицина в сыворотке существенно не изменяется при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Применение следующих препаратов вместе с кларитромицином строго противопоказано в связи с возможностью развития тяжелых реакций

Цизаприд, пимозид, астемизол и терфенадин

При одновременном приеме кларитромицина и цизаприда описаны повышения уровней последнего, что может приводить к удлинению интервала QT и сердечным аритмиям, в т.ч. желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и аритмии типа "пируэт". Подобные эффекты наблюдаются при одновременном применении кларитромицина и пимозида.

Имеются сообщения о нарушении макролидами метаболизма терфенадина, что приводит к увеличению плазменных уровней последнего, в результате может развиться удлинение интервала QT и сердечные аритмии, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и аритмию типа "пируэт". В исследовании на 14 добровольцах одновременное назначение кларитромицина и терфенадина приводило к 2-3-кратному повышению уровня кислотного метаболита терфенадина в сыворотке и удлинению интервала QT без каких-либо клинических проявлений. Подобные эффекты наблюдались при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Эрготамин/дигидроэрготамин

Постмаркетинговые сообщения показывают, что совместное назначение кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином связано с острой токсичностью производных спорыньи, характеризующейся спазмом сосудов и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное назначение Лекоклара и данных лекарственных препаратов противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Одновременный прием кларитромицина и ловастатина или симвастатина противопоказан.

Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин

Препараты, являющиеся индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут усиливать метаболизм кларитромицина, что приводит к субтерапевтическим уровням кларитромицина в плазме и снижению его эффективности. Кроме того, может понадобиться контроль плазменных уровней индуктора CYP3A4, т.к он может повышаться вследствие угнетения CYP3A4 кларитромицином. Совместное назначение рифабутина и кларитромицина приводило к увеличению уровня рифабутина и уменьшению уровня кларитромицина в сыворотке, что сопровождалось повышенным риском развития увеита.

Известно или предполагается влияние нижеследующих препаратов на концентрации кларитромицина в крови; может потребоваться коррекция дозы кларитромицина или назначение альтернативного лечения.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы метаболической системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, снижать его уровень в плазме, увеличивая в то же время уровень 14-гидроксикларитромицина - метаболита, который также обладает противомикробной активностью. Поскольку противомикробная активность кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина различна для разных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть снижен при одновременном назначении Лекоклара и индукторов фермента.

Флуконазол

Одновременное назначение 21 здоровому добровольцу флуконазола в дозе 200 мг/сут и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут приводило к повышению среднего значения C_ss^min и AUC на 33% и 18%, соответственно. C_ss активного метаболита 14-гидроксикларитромицина при одновременном приеме флуконазола существенно не изменялись. Коррекция дозы Лекоклара не требуется.

Ритонавир

В фармакокинетическом исследовании показано, что совместное назначение ритонавира (по 200 мг каждые 8 ч) и кларитромицина (по 500 мг 2 раза/сут) значительно угнетает метаболизм последнего. При одновременном приеме ритонавира C_max кларитромицина возрастает на 31%, C_min на 182% и AUC на 77%. Образование активного 14-гидроксиметаболита почти полностью подавляется. В связи с большим терапевтическим окном для кларитромицина пациентам с нормальной функцией почек не требуется снижение дозы. Однако пациентам с нарушением функции почек необходима коррекция дозы: при КК 30-60 мл/мин доза Лекоклара должна быть снижена на 50%, а при КК < 30 мл/мин - на 75%. При совместном приеме с ритонавиром доза Лекоклара не должна превышать 1 г/сут.

Подобную коррекцию дозы следует проводить у пациентов с нарушением функционального состояния почек при назначении ритонавира в качестве усилителя фармакокинетики с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Взаимодействия при эрадикации Helicobacter pylori

Несмотря на то, что плазменные концентрации кларитромицина и омепразола могут увеличиваться при одновременном назначении, в корректировке дозы нет необходимости. При приеме в рекомендованных дозах, клинически значимое взаимодействие между кларитромицином и лансопразолом не наблюдается. Увеличение концентрации кларитромицина может также происходить при одновременном приеме препарата с антацидами и ранитидином. В коррекции дозы также нет необходимости. Фармакокинетические взаимодействия между антибиотиками, входящими в состав схемы эрадикации Helicobacter pylori отсутствуют.

Влияние кларитромицина на другие лекарственные препараты

Взаимодействия, связанные с CYP3A

Совместный прием кларитромицина (подавляющего метаболизирующий фермент CYP3A) и препарата, метаболизируемого, главным образом, с помощью CYP3A, может быть связан с повышенными концентрациями препарата, что, в свою очередь, может увеличивать или продлевать как терапевтические, так и неблагоприятные эффекты последнего. Лекоклар^® с осторожностью следует назначать пациентам, получающим лечение другими лекарственными средствами, являющимися субстратами CYP3A, особенно препараты с узким профилем безопасности, например, карбамазепин, и/или субстратом активно метаболизируюемым данным ферментом.

У таких пациентов следует рассмотреть возможность изменения дозы Лекоклара, при возможности - тщательно контролировать сывороточные концентрации препаратов, метаболизируемых, главным образом, с помощью CYP3A.

С помощью того же изофермента CYP3A метаболизируются (или предполагается, что метаболизируются) следующие препараты или классы препаратов: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, сиролимус, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. К лекарственным препаратам, механизм взаимодействия которых сходен с вышеописанным (с помощью других изоферментов системы цитохрома Р450), относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.

Антиаритмические средства

У пациентов, принимавших одновременно кларитромицин с хинидином или дизопирамидом, описаны случаи нарушения сердечного ритма типа "пируэт".

При совместном приеме этих препаратов следует проводить наблюдения за интервалом QT.

Во время лечения Лекокларом необходимо контролировать концентрации хинидина и дизопирамида в сыворотке крови.

Циклоспорин, такролимус и сиролимус

Одновременный прием перорального кларитромицина и циклоспорина или такролимуса приводит к более чем двукратному увеличению значения минимальной концентрации циклоспорина и такролимуса. Подобный эффект также ожидается для сиролимуса. При одновременном приеме кларитромицина с циклоспорином, такролимусом или сиролимусом, следует тщательно контролировать сывороточные концентрации иммуносупрессивных препаратов и при необходимости снижать их дозировку. При прекращении лечения кларитромицином у таких пациентов может снова понадобиться корректировка дозы циклоспорина, такролимуса или сиролимуса.

Варфарин

Одновременный прием кларитромицина и варфарина может потенцировать эффект варфарина. Следует часто контролировать протромбиновое время у данной группы пациентов.

Омепразол

Кларитромицин (500 мг каждые 8 ч) назначался в комбинации с омепразолом (40 мг/сут) здоровым взрослым лицам. При совместном назначении с кларитромицином равновесные плазменные концентрации омепразола повышались (C_max, AUC_0-24 и T_1/2 возрастали на 30%, 89% и 34%, соответственно). Среднее значение желудочного рН при проведении 24-часового мониторинга составило 5.2 при монотерапии омепразолом и 5.7 при сочетании омепразола с кларитромицином.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере, частично) CYP3A, a CYP3A может подавляться при одновременном назначении кларитромицина. Поэтому при совместном назначении кларитромицина с силденафилом, тадалафилом и варденафилом имеется вероятность повышенной экспозиции ингибиторов фосфодиэстеразы. При приеме Лекоклара одновременно с данными препаратами следует рассмотреть вопрос о снижении их дозы.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований указывают на умеренное, но статистически достоверное (р<0.05) повышение в крови уровней теофиллина или карбамазепина при назначении какого-либо из этих препаратов совместно с кларитромицином. Может понадобиться снижение дозы.

Толтеродин

Толтеродин первично метаболизируется с помощью изофермента 2D6 цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в подгруппе популяции с дефицитом CYP2D6 метаболизм осуществляется с помощью CYP3A. В данной подгруппе подавление CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке крови, что при применении ингибиторов CYP3A, таких как кларитромицин, требует снижения дозы толтеродина.

Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При совместном назначении мидазолама с кларитромицином (500 мг 2 раза/сут) AUC мидазолама повышалась в 2.7 раза после его в/в назначения и в 7 раз - после приема внутрь. Следует избегать одновременного назначения внутрь мидазолама и Лекоклара. При в/в применении мидазолама в сочетании с приемом Лекоклара пациент должен находиться под пристальным наблюдением для возможности коррекции дозы. Такие же предосторожности должны соблюдаться и в отношении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, в т.ч. триазолама и алпразолама. Для бензодиазепинов, не метаболизирующихся CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам) взаимодействие с кларитромицином маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственных взаимодействиях и влияниях (сонливость и спутанность сознания) на ЦНС при совместном приеме кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие лекарственные взаимодействия

Колхицин

Колхицин является субстратом как для CYP3A, так и для транспортного белка - гликопротеина Р (Pgp). Как известно кларитромицин и другие макролиды угнетают CYP3A и Pgp. При совместном назначении Лекоклара и колхицина подавление кларитромицином Pgp и/или CYP3A может приводить к повышению экспозиции колхицина. С целью выявления клинических симптомов токсичности колхицина пациенты должны находиться под наблюдением.

Дигоксин и другие субстраты для транспортного белка - гликопротеина Р

Считается, что дигоксин является субстратом для выносящего переносчика - гликопротеина Р (Pgp). Как известно кларитромицин угнетает Pgp. При совместном назначении Лекоклара и дигоксина подавление кларитромицином Pgp может приводить к повышению экспозиции дигоксина. В постмаркетинговом наблюдении отмечалось повышение концентрации дигоксина при его совместном назначении с кларитромицином. У некоторых пациентов отмечались симптомы токсичности дигоксина, в т.ч. потенциально летальные аритмии. В период совместного приема дигоксина и Лекоклара следует тщательно контролировать сывороточные концентрации дигоксина.

Зидовудин

Одновременное назначение внутрь кларитромицина и зидовудина ВИЧ-инфицированным взрослым пациентам может привести к снижению равновесных концентраций зидовудина. Т.к. при одновременном назначении внутрь зидовудина и кларитромицина они конкурируют между собой при всасывании, следует осуществлять их прием раздельно с интервалом в 4 ч. Подобное взаимодействие отсутствует у ВИЧ-инфицированных детей, которые принимают суспензию кларитромицина с зидовудином или дидеоксиинозином. Подобное взаимодействие является маловероятным при в/в введении кларитромицина.

Фенитоин и вальпроат

Имеются отдельные сообщения или публикации о взаимодействии ингибиторов CYP3A (в т.ч. и кларитромицина) с препаратами, которые, как считается, не метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). При совместном назначении с Лекокларом рекомендуется определение уровней в сыворотке данных препаратов. Имеются сообщения о повышении их уровня.

Двунаправленные лекарственные взаимодействия

Как кларитромицин, так и атазанавир, итраконазол и саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и их лекарственное взаимодействие двунаправленное.

Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и их лекарственное взаимодействие двунаправленное. Совместное применение кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) и атазанавира (400 мг 1 раз/сут) приводит к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и снижению на 70% воздействия 14-гидроксикларитромицина с увеличением на 28% AUC атазанавира. Из-за большого терапевтического окна кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. При умеренном снижении функционального состояния почек (КК 30-60 мл/мин) доза Лекоклара должна быть снижена на 50%. У пациентов с КК менее 30 мл/мин доза Лекоклара должна быть снижена на 75% назначением подходящей лекарственной формы кларитромицина. При совместном приеме с ингибиторами протеазы доза Лекоклара не должна превышать 1000 мг/сут.

Итраконазол

Как кларитромицин, так и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что ведет к двунаправленному лекарственному взаимодействию. Совместный прием кларитромицина и итраконазола приводит к обоюдному повышению их концентраций в плазме. Пациенты, одновременно принимающие итраконазол и Лекоклар^®, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов усиленного или продленного фармакологического действия.

Саквинавир

Как кларитромицин, так и саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и их лекарственное взаимодействие двунаправленное. Совместный прием кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы 1200 мг 3 раза/сут) у 12 здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных значений AUC и C_max саквинавира, на 177% и 187%, соответственно, по сравнению с монотерапией саквинавиром. Показатели AUC и C_max для кларитромицина оказались приблизительно на 40% выше, чем при монотерапии этим препаратом. При совместном приеме препаратов в течение ограниченного времени в изученных дозах и лекарственных формах коррекция дозы не требуется. Сведения о лекарственном взаимодействии, полученные при приеме мягких желатиновых капсул, могут не соответствовать таковым при приеме твердых желатиновых капсул саквинавира. Данные о лекарственном взаимодействии, полученные при монотерапии саквинавиром, могут не соответствовать таковым при совместном приеме саквинавира/ритонавира. При совместном приеме саквинавира с ритонавиром следует учитывать возможное влияние последнего на Лекоклар^®.

Верапамил

При одновременном приеме кларитромицина и верапамила наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактацидоз.