Лекоклар ХЛ, таблетки пролонг., п/о 500мг упаковка №7

Антибиотик группы макролидов.

Проявляет антибактериальное действие, селективно связываясь с субъединицей 50S бактериальных рибосом и, тем самым, препятствуя транслокации активированных аминокислот.

Он высоко активен против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) кларитромицина примерно вдвое ниже, чем у эритромицина. 14(R)-гидроксикларитромицин, являющийся метаболитом кларитромицина, также обладает антибактериальным действием. МПК этого метаболита сопоставима или в 2 раза выше, чем у кларитромицина, за исключением МПК для Haemophilus influenzae, в отношении которого активность метаболита в 2 раза превышает таковую кларитромицина.

Механизм устойчивости

Приобретенная резистентность к макролидам у Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus pyogenes и Staphylococcus aureus обусловлена в основном наличием одного из двух механизмов ее развития (например, erm и mef или msr). Связыванию антибиотика с рибосомой препятствует ее метилирование ферментом (erm). В другом варианте эффлюксный механизм (mef или msr) препятствует связыванию антибиотика с рибосомой, выводя его из клетки. У таких возбудителей, как Moraxella или Haemophilus spp., не было обнаружено механизмов приобретенной резистентности. Механизмы резистентности к макролидам одинаково действенны в отношении 14- и 15-членных макролидов, включая эритромицин, кларитромицин, рокситромицин и азитромицин. Механизмы резистентности к пенициллинам и макролидам не связаны между собой. Особое внимание следует уделить erm-опосредованной перекрестной резистентности между макролидами, такими как кларитромицин и линкозамидами, линкомицин и клиндамицин. Кларитромицин препятствует антибактериальному действию бета-лактамных антибиотиков, а также линкомицина и клиндамицина, по крайней мере, in vitro.

Клинические пределы чувствительности к кларитромицину^2,3 для определенных возбудителей согласно EUCAST 2009-05-11 (версия 1.3)

Staphylococcus spp.: ≤ 1 мкг/мл чувствительный, > 2 мкг/мл резистентный;

Streptococcus spp. (группы А, В, С, G): ≤ 0.25 мкг/мл чувствительный, > 0.5 мкг/мл резистентный;

Streptococcus pneumoniae: ≤ 0.25 мкг/мл чувствительный, > 0.5 мкг/мл резистентный;

Haemophilus influenzae: ≤ 1 мкг/мл чувствительный, > 32 мкг/мл резистентный;

Moraxella catarrhatis: ≤ 0.25 мкг/мл чувствительный, > 0.5 мкг/мл резистентный.

Общие (невидоспецифичные) пределы чувствительности были определены преимущественно на основании фармакокинетических и фармакодинамических данных, они не зависят от распределения МПК для конкретных видов возбудителей. Их используют только для тех микроорганизмов, пределы чувствительности которых не определены. Однако полученных фармакодинамических данных для расчета общих пределов чувствительности к макролидам, линкозаминам и стрептограминам недостаточно.

² Эритромицин может применяться для определения чувствительности перечисленных бактерий к другим макролидам (азитромицину, кларитромицину и рокситромицину). Макролиды, вводимые в/в, активны в отношении Legionella pneumophila (МПК эритромицина ≤ 1 мг/л для диких штаммов). Макролиды применялись для лечения инфекции, вызванной Campylobacter jejuni (МПК эритромицина ≤4 мг/л для диких штаммов). Азитромицин применялся для лечения инфекции, вызванной Salmonella typhi (МПК ≤16 мг/л для диких штаммов) и Shigella spp.

³ Кларитромицин применяется для эрадикации Helicobacter pylori (МПК <0.25 мг/л для диких штаммов).

⁴ Корреляция между МПК макролидов для Haemophilus influenzae и клиническими исходами заболевания слабая. Следовательно, пределы чувствительности Haemophilus influenzae к макролидам и родственным антибиотикам расцениваются как промежуточные.

Распространенность определенных видов возбудителей с приобретенной резистентностью может варьировать в зависимости от географических условий и времени, в связи с чем желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Когда местная распространенность резистентности такова, что полезность препарата, по меньшей мере, при некоторых видах инфекций, сомнительна, необходимо обратиться за помощью к экспертам.

Кларитромицин обладает выраженным действием на широкий спектр аэробных, анаэробных, грамположительных, грамотрицательных и кислотоустойчивых бактерий. Активность 14(R)-гидроксикларитромицина выше таковой кларитромицина в отношении Haemophilus influenzae. Исследования in vitro подтвердили аддитивную активность14(R)-гидроксикларитромицина и самого кларитромицина в отношении Haemophilus influenzae.

Чувствительные микроорганизмы

Грамположительные: Listeria monocytogenes, Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Proprionibacterium acnes, Streptococcus группы F.

Грамотрицательные: Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae**, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida.

Другие: Borrelia burgdorferi, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Chlamydia trachomatis, Mycobacierium avium, Mycobacterium chelonae, Mycobacierium fortuitum, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium kansasii, Mycobacierium leprae, Mycoplasma pneumoniae.

Микроорганизмы, у которых может возникнуть приобретенная резистентность (≥ 10% резистентности по меньшей мере в одной стране Евросоюза)

Staphylococcus aureus (устойчивые или чувствительные* к метициллину)⁺, Staphylococcus spp. коагулаза-отрицательные⁺, Streptococcus pneumoniae*⁺, Streptococcus pyogenes*, Streptoccoccus группы В, С, G, Streptococcus spp.

Микроорганизмы с естественной устойчивостью

Enterobacteriaceae, не ферментирующие лактозу грамотрицательные палочки.

* виды, в отношении которых эффективность была продемонстрирована в клинических исследованиях (при наличии чувствительности)

**виды с промежуточной естественной чувствительностью

⁺виды, у которых отмечена высокая степень резистентности (например, более 50%) в одной или более области/стране/регионе (регионах) ЕС

Фармакокинетика таблеток кларитромицина пролонгированного действия для приема внутрь изучалась у взрослых лиц в сравнении с таковой таблеток кларитромицина, c немедленным высвобождением 250 мг и 500 мг.

Всасывание

Степень абсорбции оказалась одинаковой при назначении равных суточных доз. Абсолютная биодоступность составляет около 50%. У всех видов животных при применении многократных доз не было выявлено непредвиденного накопления и изменения метаболической предрасположенности. На основании выявления эквивалентной абсорбции следующие данные, полученные in vitro и in vivo, применимы к препарату пролонгированного действия.

In vitro: результаты исследований in vitro выявили, что при концентрациях кларитромицина 0.45-4.5 мкг/мл его связывание с белками в плазме человека в среднем составляет около 70%. Снижение связывания до 41% при концентрации 45.0 мкг/мл указывает на насыщение центров связывания, однако, это происходит только при концентрациях, значительно превышающих терапевтические уровни препарата.

In vivo: уровни кларитромицина во всех тканях, кроме ЦНС, были в несколько раз выше, чем в сыворотке крови. Наиболее высокие концентрации (в 10-20 раз выше, чем в плазме) наблюдались в ткани печени и легких. Прием пищи увеличивает степень его поглощения, поэтому таблетки пролонгированного действия с замедленным высвобождением следует принимать во время еды.

Распределение

Фармакокинетика кларитромицина является нелинейной. C_ss^max кларитромицина и его активного метаболита (14 (R)-гидроксикларитромицина) у пациентов после приема пищи, получавших 500 мг кларитромицина пролонгированного действия в сутки, составляли 1.3 и 0.48 мкг/мл соответственно. При увеличении суточной дозы до 1000 мг C_ss^max составляли 2.4 и 0.67 мкг/мл соответственно.

Препарат хорошо проникает в ткани и жидкости организма. В целом концентрации кларитромицина в тканях в 10 раз превышают его концентрации в плазме крови. Наибольшие концентрации кларитромицина достигаются в ткани печени и легких.

Метаболизм

Приблизительно 20% кларитромицина немедленно метаболизируется в 14(R)-гидроксикларитромицин, биологический эффект которого сравним с таковым кларитромицина.

Выведение

T_1/2 кларитромицина и его метаболита составляли приблизительно 5.3 и 7.7 ч соответственно. Кажущиеся T_1/2 как кларитромицина, так и его гидроксилированного метаболита удлиняются при применении более высоких доз.

Около 40% принятой дозы кларитромицина выделяется с мочой, приблизительно 30% выводится с калом.

Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств

Кларитромиции экстенсивно распределяется в тканях и жидкостях организма. Благодаря хорошему проникновению в ткани его внутриклеточные концентрации выше сывороточных. Концентрации кларитромицина в миндалинах и ткани легких в 2-6 раз выше, чем в сыворотке крови. Тканевые и сывороточные концентрации, полученные в исследованиях таблеток немедленного высвобождения, представлены ниже.

Фармакокинетика таблеток кларитромицина пролонгированного высвобождения для приема внутрь изучалась у взрослых лиц в сравнении с таковой таблеток кларитромицина с немедленным высвобождением 250 мг и 500 мг. Степень абсорбции - AUC - оказалась одинаковой при назначении равных суточных доз.

Ожидается, что при эквивалентных значениях AUC тканевые концентрации будут схожи с таковыми, наблюдаемыми при применении таблеток кларитромицина с немедленным высвобождением.

В исследовании с участием здоровых добровольцев было показано, что концентрации кларитромицина в промывных водах бронхов после приема препарата пролонгированного действия сохранялась на уровне более 1 мкг/мл в течение 24 ч и более 10 мкг/мл вплоть до 18 ч. У большинства испытуемых концентрации кларитромицина в промывных водах бронхов были примерно в 30 раз больше, чем в плазме, а их соотношение не зависело от лекарственной формы препарата и времени проведения оценки. У препарата пролонгированного действия C_max в тканях составляла более 40 мкг/мл, отражая интенсивное поглощение кларитромицина легочной тканью. Подобный уровень существенно превышает значения МПК для всех наиболее часто встречаемых возбудителей внебольничных респираторных заболеваний.

Кларитромицин интенсивно накапливался в альвеолярных макрофагах, причем у большинства испытуемых его уровень в альвеолярных макрофагах в 100-600 раз превышал таковой в плазме, и в 4-18 раз - в промывных водах бронхов. В то время как у некоторых лиц концентрации 14 (R)-гидроксикларитромицина в альвеолярных макрофагах не поддавались количественному определению и были весьма вариабельными, концентрации препарата в альвеолярных макрофагах были практически одинаковы при применении таблеток пролонгированного действия и таблеток с немедленным высвобождением. Концентрации метаболита в альвеолярных макрофагах были выше, чем в плазме, однако его накопление было меньшим, чем самого кларитромицина.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

— острый средний отит;

— инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. бронхит, пневмония);

— инфекции верхних дыхательных путей (в т.ч. фарингит, синусит);

— инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. фолликулит, целлюлит, рожистое воспаление).

Следует учитывать официальные руководства по оптимальному применению антибактериальных препаратов и информацию о местной распространенности резистентных штаммов.

Препарат назначают внутрь. Таблетки следует принимать во время еды, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды).

Взрослым и детям старше 12 лет рекомендуемая суточная доза препарата составляет 500 мг (1 таб.). В случае тяжелого течения инфекций суточная доза может быть увеличена до 1 г (2 таб. по 500 мг 1 раз/сут). Обычная продолжительность курса лечения - 7 - 14 дней.

Таблетки Лекоклар^® ХЛ не рекомендуется применять для лечения детей младше 12 лет. Проведенные клинические исследования применения детской суспензии кларитромицина для лечения детей от 6 месяцев до 12 лет позволяют рекомендовать ее в данной возрастной группе (гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь).

Лекоклар^® ХЛ не следует применять для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин). Поскольку таблетку нельзя разделить и, следовательно, получить суточную дозу менее 500 мг, таким пациентам не следует назначать таблетки кларитромицина пролонгированного действия. Им показано назначение таблеток кларитромицина с немедленным высвобождением.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется (за исключением случаев выраженной почечной недостаточности).

Наиболее частыми неблагоприятными реакциями, связанными с лечением кларитромицином, как у взрослых, так и у детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и извращение вкуса. Эти неблагоприятные реакции обычно слабо выражены и согласуются с профилем безопасности макролидных антибиотиков.

При проведении клинических испытаний среди пациентов с наличием или отсутствием в анамнезе микобактериальной инфекции достоверного отличия в частоте данных неблагоприятных реакций со стороны ЖКТ не отмечено.

Приведенные ниже табличные данные о побочных эффектах кларитромицина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением и таблеток с модифицированным высвобождением основаны на результатах клинических испытаний и постмаркетинговом наблюдении.

Частота возникновения побочных реакций, хотя бы минимально связанных с приемом кларитромицина, классифицирована следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100) и с неизвестной частотой (неблагоприятные реакции, полученные на основании постмаркетингового опыта применения препарата; частота не может быть оценена по имеющимся данным). В пределах каждой группы частота неблагоприятных реакций представлена в порядке уменьшения ее тяжести при возможности оценки ее степени.

¹ Неблагоприятные лекарственные реакции описаны только для таблеток с пролонгированным высвобождением.

Крайне редко встречается печеночная недостаточность с летальным исходом, связанная преимущественно с тяжелыми основными заболеваниями и/или приемом сопутствующих лекарственных средств.

Особое внимание следует уделять диарее, так как диарея, ассоциированная с Closiridium difficile, описана при приеме практически всех антибактериальных средств, включая кларитромицин. Ее тяжесть может варьировать от незначительной до летального колита.

При возникновении тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лечение кларитромицином следует немедленно прекратить и начать неотложные медицинские мероприятия.

Кларитромицин, как и другие макролиды, может вызывать удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию и нарушение сердечного ритма по типу "пируэт".

При приеме практически всех антибактериальных средств, включая кларитромицин, описано развитие псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьировать от легкого до угрожающего жизни. Поэтому важно помнить об этом диагнозе у пациентов с диареей, развившейся после назначения антибактериальных средств.

При совместном приеме кларитромицина со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом описано несколько случаев рабдомиолиза.

Имеются постмаркетинговые сообщения о токсичности колхицина (иногда с летальным исходом) при его совместном применении с кларитромицином, особенно у пожилых лиц и пациентов с почечной недостаточностью.

Имеются редкие сообщения о развитии гипогликемии при совместном приеме гипогликемических средств для приема внутрь или инсулина.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственных взаимодействиях и влиянии на ЦНС (например, сонливость и спутанность сознания) при совместном приеме кларитромицина и триазолама. При подозрении на усиление фармакологического влияния на ЦНС рекомендуется наблюдение за пациентами.

При совместном применении кларитромицина и варфарина имеется риск тяжелых кровотечений и значительного повышения показателей MHO и протромбинового времени. У пациентов, одновременно принимающих Лекоклар^® и пероральные антикоагулянты, следует часто контролировать данные показатели.

Имеются редкие сообщения о нахождении таблеток кларитромицина пролонгированного действия в кале, что чаще встречается у пациентов с анатомическими (илеостома или колостома) или функциональными нарушениями со стороны ЖКТ с ускоренным пассажем содержимого кишечника. Имеются сообщения об обнаружении остатков таблеток в кале при диарее. В таких случаях пациентам рекомендуется перейти на другие лекарственные формы кларитромицина (например, суспензию) или другой антибиотик.

Пациенты с иммунодефицитом

У пациентов со СПИД и пациентов с другими видами иммунодефицита, длительно получавших более высокие дозы кларитромицина для лечения микобактериальных инфекций, часто было трудно отделить неблагоприятные реакции, возможно связанные с приемом кларитромицина, от симптомов заболевания, обусловленных ВИЧ или интеркуррентным заболеванием.

У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в общей суточной дозе 1-2 г, наиболее частыми неблагоприятными реакциями были: тошнота, рвота, изменение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение уровней АСТ и АЛТ в сыворотке. Одышка, бессонница и сухость во рту встречались с меньшей частотой, сравнимой с таковой у пациентов, получавших 1-2 г, но возникавшей в 3-4 раза чаще при приеме кларитромицина в суточной дозе 4 г.

Среди этих пациентов с иммунодефицитом при оценке лабораторных показателей учитывались параметры, существенно выходящие за границы нормы (т.е. за верхнюю и нижнюю границу нормы) для специальных тестов. С учетом данных критериев около 2-3% таких пациентов, получавших 1-2 г кларитромицина в сутки, имели значительно повышенные уровни ACT и АЛТ и аномально низкое количество лейкоцитов и тромбоцитов. У более низкого процента пациентов в двух данных группах отмечались повышенные уровни азота мочевины крови. Несколько более высокая частота аномальных показателей для всех параметров, кроме лейкоцитов крови, отмечена у пациентов, получавших 4 г препарата в сутки.

— одновременное применение с эрготамином или дигидроэрготамином, поскольку это может повысить токсичность производных спорыньи;

— одновременное применение с астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином, т.к. это может привести к удлинению интервала QT и нарушениям сердечного ритма, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и аритмию типа "пируэт";

— наличие в анамнезе удлинения интервала QT или желудочковых аритмий, в т.ч. типа "пируэт";

— одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) - ловастатином или симвастатином - в связи с риском развития рабдомиолиза;

— гипокалиемия (риск удлинения интервала QT);

— КК менее 30 мл/мин, поскольку невозможно назначить в данной лекарственной форме менее 500 мг/сут (для лечения таких пациентов должны применяться другие лекарственные формы кларитромицина);

— тяжелое нарушение функции печени и одновременное нарушение функции почек;

— повышенная чувствительность к кларитромицину (или другим антибиотикам группы макролидов) или любому из вспомогательных веществ препарата.

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью. Доза кларитромицина должна быть снижена в соответствии со степенью поражения. У пожилых пациентов следует принимать во внимание возможность развития почечной недостаточности.

Кларитромицин выводится, главным образом, печенью. Поэтому следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с нарушениями функции печени. Описаны случаи летальной печеночной недостаточности. Возможно, у некоторых пациентов они развились на фоне уже имевшихся заболеваний печени или на фоне приема других гепатотоксичных лекарственных средств. При развитии таких признаков и симптомов поражения печени, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или вздутие живота, пациент должен обратиться к лечащему врачу.

При приеме почти всех антибактериальных средств (в т.ч. и макролидов) имеется вероятность развития псевдомембранозного колита разной степени тяжести, вплоть до угрожающего жизни. Почти все антибиотики, включая кларитромицин, могут вызывать диарею, ассоциированную с Clostridium difficile (CDAD) разной степени тяжести - от легкой диареи до летального колита. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную флору толстой кишки, что может приводить к избыточному росту Clostridium difficile. Следует помнить о вероятности CDAD у всех пациентов с диареей на фоне или после приема антибиотиков. Необходим тщательный сбор анамнеза, т.к. развитие CDAD описано спустя более 2 месяцев после приема антибактериальных средств. Поэтому в таких случаях, несмотря на наличие показаний, следует рассмотреть вопрос об отмене Лекоклара ХЛ. Необходимо проведение бактериального посева и назначение соответствующей терапии. Следует избегать назначения препаратов, замедляющих перистальтику кишечника.

У пациентов, принимающих кларитромицин, описано обострение симптомов миастении.

Из-за риска удлинения интервала QT кларитромицин должен назначаться с осторожностью пациентам с ИБС, тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, брадикардией (ЧСС менее 50/мин) или при одновременном назначении других лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QТ. Кларитромицин не должен назначаться пациентам с врожденным или диагностированным приобретенным удлинением интервала QT или наличием желудочковых аритмий в
анамнезе.

Кларитромицин с осторожностью должен применяться для лечения пациентов, получающих терапию индукторами CYP3A4, поскольку при этом концентрации кларитромицина могут не достигать терапевтического уровня. Кларитромицин является ингибитором CYP3A4 и его совместное применение с препаратами, главным образом метаболизирующимися с участием данного фермента, возможно только при наличии четких показаний.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении Лекоклара ХЛ и триазолобензодиазепинов, таких как триазолам и мидазолам.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении Лекоклара ХЛ с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами. Во время и после лечения следует наблюдать за функциональным состоянием вестибулярного аппарата и слуха.

Прием кларитромицина одновременно с ловастатином или симвастатином противопоказан. Кларитромицин угнетает метаболизм некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, что приводит к повышению плазменных концентраций этих лекарственных препаратов. Имеются редкие сообщения о развитии рабдомиолиза при совместном приеме с этими препаратами. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов миопатии. Также имеются редкие сообщения о развитии рабдомиолиза при совместном приеме кларитромицина с аторвастатином или розувастатином. В период лечения кларитромицином аторвастатин или розувастатин следует принимать в минимальных дозах. Следует корректировать дозу статина или назначать препарат, метаболизм которого не связан с CYP3A (например, флувастатин или правастатин).

Одновременный прием кларитромицина и гипогликемических средств для приема внутрь и/или инсулина может приводить к развитию выраженной гипогликемии. При одновременном приеме с рядом гипогликемических препаратов (натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и розиглитазон) может отмечаться подавление фермента CYP3A кларитромицином, что приводит к гипогликемии. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы.

При одновременном назначении кларитромицина и варфарина имеется риск тяжелых кровотечений и значительного повышения показателей MHO, а также протромбинового времени. У пациентов, одновременно получающих кларитромицин и пероральные антикоагулянты, в период лечения следует контролировать показатели MHO и протромбинового времени.

Как и в случае применения других антибиотиков, длительное назначение кларитромицина может приводить к колонизации большим количеством нечувствительных к препарату бактерий и грибов. При развитии суперинфекции должна быть начата соответствующая терапия.

Имеются постмаркетинговые сообщения о токсичности колхицина при его совместном применении с кларитромицином, особенно у пациентов пожилого возраста, у части из которых отмечалась почечная недостаточность. У некоторых таких пациентов описаны смертельные случаи. При необходимости совместного назначения колхицина и кларитромицина у пациента следует контролировать клинические симптомы токсичности колхицина.

Следует также обращать внимание на возможность развития перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Ввиду появляющейся резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам важно исследовать его чувствительность к кларитромицину при внебольничной пневмонии. При внутрибольничной пневмонии следует применять кларитромицин в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести чаще всего вызываются Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может обладать резистентностью к макролидам. Поэтому важным является определение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам. При невозможности применения бета-лактамных антибиотиков (например, в связи с аллергией) препаратами выбора могут быть другие антибиотики, такие как клиндамицин. В настоящее время считается, что макролиды играют роль в лечении лишь некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например, вызываемых Corynebacterium minutissimum (эритразма), вульгарных угрей, рожистого воспаления и в ситуациях, когда для лечения не может быть использован пенициллин.

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, необходимо немедленно прекратить лечение кларитромицином и начать неотложные лечебные мероприятия.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Данные о влиянии препарата на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами отсутствуют. Перед выполнением этих действий должно быть принято во внимание возможное возникновение неблагоприятных реакций в виде головокружения (в т.ч. вестибулярного), спутанности сознания и дезориентации.

Симптомы: возможны нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея), головная боль, нарушение сознания.

Лечение: рекомендуется промывание желудка, если после приема препарата прошло не более 2 ч, показано проведение симптоматической терапии. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Симптомы: описанные случаи свидетельствуют о том, что прием кларитромицина в высоких дозах приводит к проявлению желудочно-кишечных симптомов. У одного больного с биполярным расстройством в анамнезе, принявшим 8 г кларитромицина, наблюдалось изменение психического статуса, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: нежелательные реакции, развивающиеся при передозировке, следует купировать быстрым выведением неабсорбировавшегося препарата и проведением поддерживающей терапии. Как и при приеме других макролидов, содержание кларитромицина в сыворотке существенно не изменяется при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Прием нижеуказанных препаратов вместе с кларитромицином строго противопоказан в связи с возможностью развития тяжелых реакций

Цизаприд, пимозид, астемизол и терфенадин

При одновременном приеме кларитромицина и цизаприда описаны повышения уровней последнего, что может приводить к удлинению интервала QT и сердечным аритмиям, в т.ч. желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и аритмии типа "пируэт". Подобные эффекты наблюдаются при одновременном применении кларитромицина и пимозида.

Имеются сообщения о нарушении макролидами метаболизма терфенадина, что приводит к увеличению плазменных уровней последнего, в результате может развиться удлинение интервала QT и сердечные аритмии, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и аритмию типа "пируэт". В исследовании на 14 добровольцах одновременное назначение кларитромицина и терфенадина приводило к 2-3-кратному повышению уровня кислотного метаболита терфенадина в сыворотке и удлинению интервала QT без каких-либо клинических проявлений. Подобные эффекты наблюдались при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Эрготамин/дигидроэрготамин

Постмаркетинговые сообщения показывают, что совместное назначение кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином связано с острой токсичностью производных спорыньи, характеризующейся спазмом сосудов и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное назначение кларитромицина и данных лекарственных препаратов противопоказано.

Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин

Препараты, являющиеся индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут усиливать метаболизм кларитромицина, что приводит к субтерапевтическим уровням кларитромицина в плазме и снижению его эффективности. Кроме того, может понадобиться контроль плазменных уровней индуктора CYP3A4, т.к он может повышаться вследствие угнетения CYP3A4 кларитромицином. Совместное назначение рифабутина и кларитромицина приводило к увеличению уровня рифабутина и уменьшению уровня кларитромицина в сыворотке, что сопровождалось повышенным риском развития увеита.

Известно или предполагается влияние нижеследующих препаратов на концентрации кларитромицина в крови; может потребоваться коррекция дозы кларитромицина или назначение других препаратов.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Сильные индукторы метаболической системы цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, снижать его уровень в плазме, увеличивая в то же время уровень 14-гидроксикларитромицина - метаболита, который также обладает противомикробной активностью. Поскольку противомикробная активность кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина различна для разных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть снижен при одновременном назначении кларитромицина и индукторов ферментов.

Флуконазол

Одновременное назначение 21 здоровому добровольцу флуконазола в дозе 200 мг/сут и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут приводило к повышению среднего значения C_ss^min и AUC на 33% и 18%, соответственно. C_ss активного метаболита 14-гидроксикларитромицина при одновременном приеме флуконазола существенно не изменялись. Коррекция дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

В фармакокинетическом исследовании показано, что совместное назначение ритонавира (по 200 мг каждые 8 ч) и кларитромицина (по 500 мг 2 раза/сут) значительно угнетает метаболизм последнего. При одновременном приеме ритонавира C_max кларитромицина возрастает на 31%, C_min на 182% и AUC на 77%. Образование активного 14-гидроксиметаболита почти полностью подавляется. В связи с большим терапевтическим окном для кларитромицина пациентам с нормальной функцией почек не требуется снижение дозы. Однако пациентам с нарушением функции почек необходима коррекция дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть снижена на 50%, а при КК < 30 мл/мин - на 75%. При совместном приеме с ритонавиром доза кларитромицина не должна превышать 1 г/сут.

Подобную коррекцию дозы следует проводить у пациентов с нарушением функционального состояния почек при назначении ритонавира в качестве усилителя фармакокинетики с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицина на другие лекарственные препараты

Взаимодействия, связанные с CYP3A

Совместный прием кларитромицина (подавляющего метаболизирующий фермент CYP3A) и препарата, метаболизируемого, главным образом, с помощью CYP3A, может быть связан с повышенными концентрациями препарата, что, в свою очередь, может увеличивать или продлевать как терапевтические, так и неблагоприятные эффекты последнего. Кларитромицин с осторожностью следует назначать пациентам, получающим лечение другими лекарственными средствами, являющимися субстратами CYP3A, особенно препараты с узким профилем безопасности, например, карбамазепин, и/или субстратом активно метаболизируюемым данным ферментом.

У таких пациентов следует рассмотреть возможность изменения дозы кларитромицина, при возможности - тщательно контролировать сывороточные концентрации препаратов, метаболизируемых, главным образом, с помощью CYP3A.

С помощью того же изофермента CYP3A метаболизируются (или предполагается, что метаболизируются) следующие препараты или классы препаратов: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, сиролимус, такролимус,терфенадин, триазолам и винбластин. К лекарственным препаратам, механизм взаимодействия которых сходен с вышеописанным (с помощью других изоферментов системы цитохрома Р450), относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.

Антиаритмические средства

У пациентов, принимавших одновременно кларитромицин с хинидином или дизопирамидом, описаны случаи нарушения сердечного ритма по типу "пируэт".

При совместном приеме кларитромицина с этими препаратами следует проводить ЭКГ-исследования для контроля за интервалом QT. Во время лечения кларитромицином необходимо контролировать уровни хинидина и дизопирамида в сыворотке крови.

Омепразол

Кларитромицин (500 мг каждые 8 ч) назначался в комбинации с омепразолом (40 мг/сут) здоровым взрослым лицам. При совместном назначении с кларитромицином равновесные плазменные концентрации омепразола повышались (C_max, AUC_0-24 и T_1/2 возрастали на 30%, 89% и 34%, соответственно). Среднее значение желудочного рН при проведении 24-часового мониторинга составило 5.2 при монотерапии омепразолом и 5.7 при сочетании омепразола с кларитромицином.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере, частично) CYP3A, a CYP3A может подавляться при одновременном назначении кларитромицина. Поэтому при совместном назначении кларитромицина с силденафилом, тадалафилом и варденафилом имеется вероятность повышенной экспозиции ингибиторов фосфодиэстеразы. При приеме кларитромицина одновременно с данными препаратами следует рассмотреть вопрос о снижении их дозы.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований указывают на умеренное, но статистически достоверное (р<0.05) повышение в крови уровней теофиллина или карбамазепина при назначении какого-либо из этих препаратов совместно с кларитромицином. Может понадобиться снижение дозы.

Толтеродин

Толтеродин первично метаболизируется с помощью изофермента 2D6 цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в подгруппе популяции с дефицитом CYP2D6 метаболизм осуществляется с помощью CYP3A. В данной подгруппе подавление CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке крови, что при применении ингибиторов CYP3A, таких как кларитромицин, требует снижения дозы толтеродина.

Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При совместном назначении мидазолама с кларитромицином (500 мг 2 раза/сут) AUC мидазолама повышалась в 2.7 раза после его в/в назначения и в 7 раз - после приема внутрь. Следует избегать одновременного назначения внутрь мидазолама и кларитромицина. При в/в применении мидазолама в сочетании с приемом кларитромицина пациент должен находиться под пристальным наблюдением для возможности коррекции дозы. Такие же предосторожности должны соблюдаться и в отношении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, в т.ч. триазолама и алпразолама. Для бензодиазепинов, не метаболизирующихся CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам) взаимодействие с кларитромицином маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственных взаимодействиях и влияниях (сонливость и спутанность сознания) на ЦНС при совместном приеме кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие лекарственные взаимодействия

Колхицин

Колхицин является субстратом как для CYP3A, так и для выносящего переносчика - гликопротеина Р (Pgp). Как известно кларитромицин и другие макролиды угнетают CYP3A и Pgp. При совместном назначении кларитромицина и колхицина подавление кларитромицином Pgp и/или CYP3A может приводить к повышению экспозиции колхицина. С целью выявления клинических симптомов токсичности колхицина пациенты должны находиться под наблюдением.

Дигоксин

Считается, что дигоксин является субстратом для выносящего переносчика - гликопротеина Р (Pgp). Как известно кларитромицин угнетает Pgp. При совместном назначении кларитромицина и дигоксина подавление кларитромицином Pgp может приводить к повышению экспозиции дигоксина. В постмаркетинговом наблюдении отмечалось повышение концентрации дигоксина при его совместном назначении с кларитромицином. У некоторых пациентов отмечались симптомы токсичности дигоксина, в т.ч. потенциально летальные аритмии. В период совместного приема дигоксина и Лекоклара следует тщательно контролировать сывороточные концентрации дигоксина.

Зидовудин

Одновременное назначение внутрь кларитромицина и зидовудина ВИЧ-инфицированным взрослым пациентам может привести к снижению равновесных концентраций зидовудина. Так как при одновременном назначении внутрь зидовудина и кларитромицина они конкурируют между собой при всасывании, следует осуществлять их прием раздельно с интервалом в 4 ч. Подобное взаимодействие отсутствует у ВИЧ-инфицированных детей, которые принимают суспензию кларитромицина с зидовудином или дидеоксиинозином. Подобное взаимодействие является маловероятным при в/в введении кларитромицина.

Фенитоин и вальпроат

Имеются отдельные сообщения или публикации о взаимодействии ингибиторов CYP3A (в т.ч. и кларитромицина) с препаратами, которые, как считается, не метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). При совместном назначении с Лекокларом рекомендуется определение уровней в сыворотке данных препаратов. Имеются сообщения о повышении их уровня.

Двунаправленные лекарственные взаимодействия

Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и их лекарственное взаимодействие двунаправленное. Совместное применение кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) и атазанавира (400 мг 1 раз/сут) приводит к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и снижению на 70% воздействия 14-гидроксикларитромицина с увеличением на 28% AUC атазанавира. Из-за большого терапевтического окна кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. При умеренном снижении функционального состояния почек (КК 30-60 мл/мин) доза Лекоклара должна быть снижена на 50%. У пациентов с КК менее 30 мл/мин доза Лекоклара должна быть снижена на 75% назначением подходящей лекарственной формы кларитромицина. При совместном приеме с ингибиторами протеазы доза Лекоклара не должна превышать 1000 мг/сут.

Итраконазол

Как кларитромицин, так и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что ведет к двунаправленному лекарственному взаимодействию. Совместный прием кларитромицина и итраконазола приводит к обоюдному повышению их концентраций в плазме. Пациенты, одновременно принимающие итраконазол и Лекоклар^®, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов усиленного или продленного фармакологического действия.

Саквинавир

Как кларитромицин, так и саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и их лекарственное взаимодействие двунаправленное. Совместный прием кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы 1200 мг 3 раза/сут) у 12 здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных значений AUC и C_max саквинавира, на 177% и 187%, соответственно, по сравнению с монотерапией саквинавиром. Показатели AUC и C_max для кларитромицина оказались приблизительно на 40% выше, чем при монотерапии этим препаратом. При совместном приеме препаратов в течение ограниченного времени в изученных дозах и лекарственных формах коррекция дозы не требуется. Сведения о лекарственном взаимодействии, полученные при приеме мягких желатиновых капсул, могут не соответствовать таковым при приеме твердых желатиновых капсул саквинавира. Данные о лекарственном взаимодействии, полученные при монотерапии саквинавиром, могут не соответствовать таковым при совместном приеме саквинавира/ритонавира. При совместном приеме саквинавира с ритонавиром следует учитывать возможное влияние последнего на кларитромицин.

Верапамил

При одновременном приеме кларитромицина и верапамила наблюдались гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз.