Нормодипин, таблетки 5мг упаковка №30

Являясь производным дигидропиридина, амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов и в кардиомиоциты.

Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкие мышцы сосудов.

Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно не установлен, однако антиангинальное действие амлодипина обусловлено следующим:

- амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает ОПСС (постнагрузку), на преодоление которого затрачивается работа сердца. Поскольку ЧСС не изменяется, уменьшение нагрузки на сердце снижает потребление энергии и потребность миокарда в кислороде;

- механизм действия амлодипина, вероятно, также включает в себя расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда, тем самым увеличивая поступление кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией разовая суточная доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч как в положении лежа, так и стоя. Благодаря постепенному действию амлодипина, острая ортостатическая гипотензия наблюдается редко.

У пациентов со стенокардией разовая суточная доза амлодипина увеличивает время выполнения физической нагрузки, задерживает развитие приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм ниже изолинии) во время ее выполнения, снижает частоту приступов стенокардии и потребление таблеток нитроглицерина.

Амлодипин не оказывает отрицательного влияния на обмен веществ и липидный профиль плазмы крови, поэтому он может применяться для лечения пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Применение у пациентов с ИБС

Эффективность применения амлодипина в целях профилактики клинических случаев у пациентов с ИБС изучалась в независимом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis - Сравнение амлодипина с эналаприлом в отношении предотвращения развития тромбоза), включавшем 1997 пациентов. В данном исследовании 663 пациента в течение 2 лет получали амлодипин в дозе 5-10 мг, 673 пациента получали эналаприл в дозе 10-20 мг и 655 пациентов получали плацебо в сочетании со стандартной терапией, включавшей статины, бета-адреноблокаторы, диуретики и аспирин. Основные результаты эффективности представлены в таблице 1. Результаты исследования свидетельствуют о том, что лечение амлодипином сопровождалось снижением частоты госпитализаций в связи со стенокардией и снижением количества процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС.

Таблица 1. Частота значимых клинических исходов в исследовании CAMELOT

Сокращения: ЗСН - застойная сердечная недостаточность, CI - доверительный интервал, ИМ - инфаркт миокарда, ТИА - транзиторная ишемическая атака.

Применение у пациентов с сердечной недостаточностью

Гемодинамические исследования и контролируемые клинические исследования с использованием пробы с физической нагрузкой показали, что амлодипин не вызывает ухудшения состояния пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV функционального класса по NYHA), об этом свидетельствовала степень толерантности к физической нагрузке, фракция выброса левого желудочка и клиническая симптоматика.

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE), в котором участвовали пациенты с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA, получавшие дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, амлодипин не вызывал повышения риска летального исхода или суммарного риска летальности и осложнений, связанных с сердечной недостаточностью.

В дополнительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV функционального класса по NYHA) без клинических или объективных признаков ИБС, постоянно получавших ингибиторы АПФ, дигиталис и диуретики, амлодипин не оказывал влияния на общую и сердечнососудистую смертность. У тех же пациентов применение амлодипина сопровождалось увеличением числа случаев отека легких.

Исследование лечения в целях профилактики инфаркта миокарда (ALLHAT) (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack)

Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности под названием "Исследование антигипертензивного и гиполипидемического лечения в целях профилактики инфаркта миокарда" (ALLHAT) было проведено для сравнения действия более современных препаратов, таких как амлодипин, в дозе 2.5-10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10-40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве препаратов первой линии с действием тиазидного диуретика хлорталидона, в дозе 12.5-25 мг/сут для лечения легкой и умеренной артериальной гипертензии.

Всего было рандомизировано 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет и старше, которые наблюдались, в среднем, в течение 4.9 лет. У пациентов имелся, как минимум, один дополнительный фактор риска ИБС, включая перенесенный инфаркт миокарда или инсульт (>6 мес до включения в исследование); документально подтвержденное иное сердечно-сосудистое заболевание атеросклеротического генеза (всего 51.5%); сахарный диабет 2 типа (36.1%); Хс-ЛПВП <35 мг/дл (11.6%); гипертрофию левого желудочка, диагностированную на ЭКГ или при эхокардиографии (20.9%); курение (21.9%).

Основная конечная точка представляла собой составную комбинацию ИБС с летальным исходом или инфаркт миокарда, не приведший к летальному исходу. Значимой разницы по частоте основной конечной точки между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: RR 0.98 95% ДИ [0.90-1.07] р=0.65. Среди вторичных конечных точек в группе, получавшей амлодипин, сердечная недостаточность (компонент составной комбинации сердечно-сосудистой конечной точки) была значительно выше, чем в группе, получавшей хлорталидон (10.2% vs 7.7%, RR 1.38, 95% CI [1.25-1.52] р<0.001). Однако значимой разницы в смертности по всем причинам между терапией амлодипином и хлорталидоном выявлено не было: RR 0.96 95% ДИ [0.89-1.02] р=0.20.

Пациенты детского возраста (от 6 лет и старше)

В исследовании с участием 268 детей в возрасте от 6 до 17 лет, преимущественно страдающих вторичной артериальной гипертензией, было проведено сравнение амлодипина в дозах 2.5 мг и 5 мг и плацебо. Исследование продемонстрировало, что обе дозы препарата в значительно большей степени снижали систолическое АД по сравнению с плацебо. Разница между двумя дозами была статистически незначима.

Долгосрочное воздействие амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не изучалось.

Долгосрочное влияние терапии амлодипином в детстве на снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во взрослом возрасте также не установлено.

Всасывание и распределение

Хорошо всасывается после приема внутрь в терапевтических дозах. C_max препарата в крови отмечается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет примерно 64-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

V_d составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования, проведенные in vitro, показали, что приблизительно 97.5% амлодипина, циркулирующего в крови, связывается с белками плазмы.

Метаболизм и выведение

Конечный Т_1/2 составляет примерно 35-50 ч, что позволяет вводить препарат 1 раз/сут. Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выводится с мочой в неизмененном виде (10%) и в виде метаболитов (60%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Имеются ограниченные клинические данные в отношении применения амлодипина у пациентов с нарушениями функции печени. Пациенты с печеночной недостаточностью имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к увеличению AUC приблизительно на 40-60% и удлинению Т_1/2.

Время достижения C_max амлодипина в плазме у молодых и пожилых пациентов одинаково. Однако у пожилых пациентов снижен клиренс амлодипина, что приводит к увеличению AUС и Т_1/2.

Увеличение AUC и Т_1/2 также наблюдается у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.

Исследование фармакокинетики проводилось с участием 74 детей и подростков в возрасте от 12 мес до 17 лет с артериальной гипертензией (34 пациента в возрасте от 6 до 12 лет, 28 пациентов от 13 до 17 лет). Пациенты получали амлодипин в дозах от 1.25 до 20 мг 1 или 2 раза/сут. У детей в возрасте 6-12 лет и подростков в возрасте 13-17 лет кажущийся клиренс (CL/F) после перорального применения составлял 22.5 и 27.4 л/ч, соответственно у мальчиков, и 16.4 и 21.3 л/ч соответственно - у девочек. Наблюдалась большая межиндивидуальная вариабельность. Данные в отношении детей в возрасте до 6 лет ограничены.

— артериальная гипертензия;

— хроническая стабильная стенокардия;

— вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала).

Препарат принимают внутрь.

Взрослым при артериальной гипертензии и стенокардии препарат назначают в начальной дозе 5 мг 1 раз/сут. В зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение доза может быть увеличена до максимальной - 10 мг/сут.

У пациентов, страдающих артериальной гипертензией, Нормодипин^® применяют в комбинации с тиазидным диуретиком, альфа-адреноблокатором, бета-адреноблокатором или ингибитором АПФ.

У пациентов, страдающих стенокардией и не отвечающих на лечение нитратами и/или адекватными дозами бета-адреноблокаторов, Нормодипин^® можно применять как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими антиангинальными средствами.

При одновременном назначении с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ коррекция дозы не требуется.

При применении в аналогичных дозах Нормодипин^® одинаково хорошо переносится как молодыми, так и пожилыми пациентами. Пациентам пожилого возраста рекомендована обычная схема лечения, однако увеличение дозы следует проводить с осторожностью.

Рекомендуемые дозы для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не установлены. Подбор дозы следует проводить с осторожностью, лечение следует начинать с наименьшей рекомендуемой дозы. Фармакокинетика амлодипина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась. Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции печени следует начинать с минимальной дозы амлодипина, титрование дозы следует проводить постепенно.

Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек, поэтому пациентам с нарушением функции почек рекомендовано применение препарата в обычных дозах. Амлодипин не выводится с помощью гемодиализа.

Рекомендуемая начальная доза для лечения артериальной гипертензии у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет составляет 2.5 мг/сут; если после 4 недель применения препарата не удалось добиться контроля АД, доза может быть увеличена до 5 мг/сут. Применение препарата в дозах, превышающих 5 мг/сут, для лечения пациентов детского возраста не было изучено. Данные о применении препарата у детей в возрасте до 6 лет отсутствуют.

Нормодипин^® не производится в дозировке 2.5 мг.

Наиболее часто в период лечения наблюдались следующие побочные реакции: сонливость, головокружение, головная боль, усиленное сердцебиение, приливы, боль в животе, тошнота, отек лодыжек, отек и усталость.

Частота побочных реакций при лечении амлодипином определена с использованием следующих обозначений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000).

В каждом классе систем органов нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени серьезности.

* как правило, сопровождается холестазом

Сообщалось о единичных случаях развития экстрапирамидного синдрома.

— выраженная артериальная гипотензия;

— шок (включая кардиогенный);

— обструкция выходного тракта левого желудочка (например, выраженный аортальный стеноз);

— гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к другим производным дигидропиридина.

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Пациенты с сердечной недостаточностью

В ходе проведения длительных плацебо контролируемых клинических исследований с участием пациентов с сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) было установлено, что в группе, получавшей амлодипин, по сравнению с группой плацебо, увеличилось количество случаев отека легких. Блокаторы медленных кальциевых каналов, включая амлодипин, следует с осторожностью применять для лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью, т.к. они увеличивают риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений и процент летальных исходов.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени Т_1/2 амлодипина и значения AUC увеличиваются, рекомендованные дозы для таких пациентов не установлены. Лечение амлодипином следует начинать с минимальных доз. При первичном назначении лечения и при повышении дозы следует соблюдать осторожность. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени титрование дозы должно проводиться при тщательном наблюдении врача.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

В этой группе пациентов амлодипин можно применять в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится с помощью гемодиализа.

Применение у пациентов пожилого возраста

Повышение дозы у пожилых пациентов следует проводить с осторожностью.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Амлодипин может оказывать некоторое влияние на способность управлять автомобилем и механизмами. Если у пациента, принимающего амлодипин, отмечается головокружение, головная боль, усталость или тошнота, это может оказать влияние на скорость и качество реакции. Рекомендуется соблюдать осторожность на начальном этапе лечения.

Опыт лечения намеренной передозировки препарата ограничен.

Симптомы: имеющиеся данные свидетельствуют о том, что значительная передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с возможным развитием рефлекторной тахикардии. Описаны случаи выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода.

Лечение: при клинически значимой артериальной гипотензии, вызванной передозировкой амлодипина, требуется проведение активных мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, включая приведение нижних конечностей в приподнятое положение, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов и нормализации АД, при отсутствии противопоказаний, возможно применение сосудосуживающих препаратов. Для устранения последствий блокады кальциевых каналов вводят глюконат кальция в/в. В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Назначение активированного угля здоровым добровольцам сразу или в течение 2 ч после приема амлодипина в дозе 10 мг приводило к значительному снижению всасывания препарата. Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками сыворотки крови, гемодиализ малоэффективен.

Влияние других лекарственных препаратов на амлодипин

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты группы азолов, антибиотики из группы макролидов (например, эритромицин или кларитромицин), верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В этой связи может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4

Данные, касающиеся воздействия индукторов изофермента CYP3A4 на амлодипин отсутствуют. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, препаратов зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении амлодипина и индукторов CYP3A4.

Одновременное применение амлодипина и употребление грейпфрутов или грейпфрутового сока не рекомендуется, т.к. это может привести к повышению биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что, в свою очередь, может усилить гипотензивный эффект.

Дантролен (для инфузии): у лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков и сердечно-сосудистой недостаточности, сопровождавшиеся гиперкалиемией, с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и в/в введения дантролена. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует избегать одновременного применения дантролена и блокаторов медленных кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные препараты

Амлодипин усиливает гипотензивное действие других препаратов, обладающих антигипертензивным действием и применяемых для снижения АД.

В ходе клинических исследований лекарственного взаимодействия амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Симвастатин: одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг с симвастатином в дозе 80 мг приводило к увеличению концентрации симвастатина на 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Рекомендуется ограничить дозу симвастатина у пациентов, принимающих амлодипин, до 20 мг/сут.